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【Nature】最新研究：由重编程酵母酿造的抗
在2019年的夏季和秋季，一些癌症患者经历了治疗中断。原因是长春花碱和长春新碱的药物短缺，这是几种癌症的基本化疗药物。这些药物没有替代品，其是从马达加斯加长春花植物Catharanthus roseus的叶子中分离出来的——由来自植物的两种活性成分：长春藤碱和凯瑟琳（catharanthineu）共同形成长春花碱，用于抑制癌细胞的分裂。虽然这种植物很常见，但需要超过2000公斤的干叶才能生产1克长春花碱。2019年持续到2021年的2019年短缺主要是由于这些成分供应的延迟造成的。
【Cell子刊】蛋白质RAF1的结构揭示：开发
肿瘤学的主要挑战之一是开发针对KRAS致癌基因的药物。这些致癌基因发生突变时会导致癌症——占所有人类癌症的四分之一，包括死亡率最高的三种肿瘤类型：肺腺癌、结肠直肠癌和胰腺导管腺癌。 尽管早在40年前，马里亚诺巴巴西德（Mariano Barbacid's）研究小组就已经发现了KRAS致癌基因，但第一个对抗他们的药物——索托拉西布，安进（Sotorasib, Amgen），仅在一年前才获得FDA的批准。与这一里程碑同样重要的是，Sotorasib只针对携带KRAS致癌基因中多个突变之一的肿瘤，因此其临床影响有限。此外，使用这种药物治疗的患者在治疗后的几个月内就会产生耐药性。
【Circulation】陆军医大曾春雨团队等
导读：高血压是心血管疾病的主要风险因素之一；而导致高血压的原因众多，涉及环境、遗传、社会等影响因素。目前，仍然缺乏相关研究来探索这些影响因素之间是如何相互作用的。另一方面，产前经历与环境暴露被证明对代际间健康状况有着显著影响——不良的产前暴露（尤其是在子宫内），被认为是诱发后代高血压的原因之一。近日，来自中科院、第三军医大学等机构的研究者通过大鼠动物模型发现，产前脂多糖（LPS）暴露会损害排泄盐负荷的能力；并能在第一代至第三代诱发高血压，在第四代和第五代诱发盐敏感性高血压。
【Nature】癌症最新报告：全球近50%的癌
根据一项关于癌症负担和风险因素之间的联系的最大规模的研究，全球有近50%的癌症是由可预防的风险引起的，如抽烟和喝酒。通过对来自200多个国家的癌症病例和死亡人数分析，研究人员发现在2019年，可避免风险因素导致了近450万例癌症死亡，占当年癌症全球死亡人数的44%以上。抽烟、喝酒和高体重指数（BMI）——可能是肥胖的标志，它们是导致癌症的最大元凶。
【Nature】浙大医学院联合华师大：新一代C
嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法发展迅速，并在癌症治疗中显示出巨大的潜力。然而，仍然存在几个局限性，最近，研究人员提出了一种优先的非病毒策略，以生产具有点突变校正和T细胞受体（TCR）元件精确插入的T细胞产物。因此，为了同时解决病毒使用和随机整合的缺点，研究人员通过CRISPR-Cas9开发了非病毒，基因特异性靶向CAR-T细胞，并证明了它们在治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的高安全性和有效性。
【Nature子刊】清华携手中山：单细胞转录组
基因表达通常基于分子生物学的中心原则从转录组推断出来的。然而，基因表达的转录后调控和翻译控制可能会改变初始转录谱。因此，翻译组作为最终基因表达的量度比转录组更准确。尤其是在经历非活性转录程序或局部翻译调节的细胞中，例如卵母细胞，神经元和免疫细胞。因此，同时测量转录组和翻译组将提供更全面和准确的基因表达评估。
【Nature子刊】短期服用雷帕霉素也可获终身
雷帕霉素有可能被重新用于抗衰老和延长寿命。然而一个新的挑战应为避免连续给药带来的不良副作用。研究表明，慢性雷帕霉素治疗的抗衰老效果可以在雌性果蝇和小鼠的成年早期通过药物的短暂脉冲获得。在果蝇中，对成年的进行短暂的早期雷帕霉素治疗延长了寿命，并减弱了与年龄相关的肠道衰退，其程度与终身给药相同。
【Science】中科院最新研究：创建世界首个
在生命的长河里，一个物种的染色体数目、大小或形态组成可能发生各种各样的变化，且不是一蹴而就的，可能需要百万年的时间。最新一项研究，研究人员报告了一种新技术，该技术能够实现可编程的染色体融合。这项技术已成功创造出具有遗传变化的小鼠，这些基因变化在实验室中以百万年的进化规模发生。这一结果可能为染色体的重排提供关键信息——有组织的基因包，数量相同，排列、交换或混合性状产生后代——如何影响进化？
【Nature】T细胞中的RASA2消融可提高
过继性T细胞疗法用于癌症治疗的疗效可能受到来自外在因素和内在抑制检查点中抑制信号的限制。靶向基因编辑有可能克服这些限制并增强T细胞治疗功能，在这里，研究人员在不同的免疫抑制条件下进行了多次全基因组CRISPR敲除筛选，以鉴定可以靶向预防T细胞功能障碍的基因。
【PNAS】重磅！实验室分子展现惊人抗癌特性
研究人员发现广泛用于DNA复制、DNA修复和细胞增殖分析的胸苷类似物EdU，通过核苷酸切除修复系统在人类基因组中作为“损伤”进行处理。EdU在诱导转化细胞系的DNA链断裂和细胞死亡方面是独一无二的。DNA中的EdU在人类细胞中被处理为核苷酸切除修复的损伤，这增加了这种反应导致徒劳的切除循环并重新整合到修复贴片中的可能性，导致最终的细胞死亡。这种导致细胞凋亡的徒劳循环使EdU成为治疗胶质母细胞瘤的潜在候选者，而不会对大脑的有丝分裂后正常神经细胞产生严重的副作用。
【Cell子刊】麻省理工最新研究：“贪吃鬼”神
试想一下，一片粘稠的披萨饼，一堆酥脆的炸薯条，在炎热的夏日里，冰淇淋滴落在甜筒上，如此美妙。据麻省理工学院神经科学家的一项新研究发现，当你看到这些食物中的任何一个时，你的视觉皮层的一个特殊部分就会亮起来。这个新发现的食物反应神经元群体位于腹侧视觉流中，与那些对面部，身体，地点和单词做出特定反应的群体一起。研究人员说，这一意想不到的发现可能反映了食物在人类文化中的特殊意义。
【Nature子刊】自然机制导致T细胞活化敏感
T细胞受体（TCR）和肽主要组织相容性复合物（pMHC）配体之间的相互作用通常由非共价键介导。通过研究表达天然或工程TCR的T细胞，研究人员描述了共价TCR-pMHC相互作用，其涉及TCR和肽之间的半胱氨酸—半胱氨酸二硫键。通过将半胱氨酸引入已知的TCR-pMHC组合中，他们证明了二硫键的形成不需要TCR或肽的结构重排。研究人员进一步表明，即使TCR-pMHC相互作用的初始亲和力较低，这些二硫键仍然形成。因此，TCR-肽二硫键促进pMHC配体的T细胞活化，pMHC配体对TCR具有广泛的亲和力。从生理学上讲，这种机制诱导强烈的Zap70依赖性TCR信号传导，从而触发胸腺皮层中的T细胞缺失或激动剂选择。因此，共价TCR-pMHC相互作用可能是生理T细胞活化机制的基础，该机制在基础免疫学和潜在的免疫治疗中都有应用。
【PNAS】病毒也会“捉迷藏”: 致癌病毒逃避
人体免疫系统是一个由器官、细胞和蛋白质组成的复杂网络，可以保护身体免受病毒感染和疾病侵害。虽然我们的身体不断努力以确保入侵的感染不会破坏免疫机制，但病毒也在努力迫使我们的免疫系统允许其进入并保持静止。
【Nature子刊】清华大学团队：单细胞RNA
胃癌（GC）中的肿瘤微环境（TME）已被证明对肿瘤控制十分重要，但胃癌的具体特征尚未得到充分认识。研究人员在10名GC患者中生成了166，533个细胞的图谱，这些患者具有匹配的副肿瘤组织和血液。结果表明，肿瘤相关基质细胞（TASC）具有Wnt信号传导和血管生成的活性，并且与生存率呈负相关。肿瘤相关巨噬细胞和LAMP3 DC参与介导T细胞活性并与TASC形成细胞间相互作用中心。克隆型和轨迹分析表明，Tc17起源于组织驻留记忆T细胞，随后可以分化成耗尽的T细胞，这表明T细胞衰竭的替代途径。此外，IL17细胞可以通过IL17，IL22和IL26信号传导促进肿瘤进展，突出了靶向IL17细胞和相关信号通路作为治疗胃癌方法的可能性。
【柳叶刀子刊】心脑合一: 心血管是否健康预示大
衰老与个体间对功能、发病率和死亡率的实质性影响有关。一个可靠的横断面指标，可以量化这种变化——一种生物年龄的衡量标准，对于临床实践、长寿和老龄化健康的研究都有价值。这一指标可以促进监测与年龄有关的变化，而不仅仅是疾病特定风险因素所捕获的变化，即通过结合由于疾病和典型衰老引起的下降机制。同样，该指标可以帮助在临床表现出现之前检测那些比预期衰老更快的人，同时还能够检测与延迟衰老、认知维持和长寿的相关特征。UCL的研究人员通过使用机器学习从MRI扫描中估计人们的大脑年龄，已经确定了大脑过早老化的多种风险因素。
【Nature子刊】人类肿瘤图谱网络——胰腺癌
胰管导管腺癌是一种致命的疾病，治疗方法选择有限，生存率低。研究人员使用单细胞/核RNA测序，批量蛋白质基因组学，空间转录组学和细胞成像研究了来自31名患者的83个空间样本。肿瘤细胞的亚群表现出增殖，KRAS信号传导，细胞应激和上皮到间充质转变的特征。图谱突变和拷贝数事件将肿瘤群体与正常和过渡细胞区分开来，包括腺泡至导管化生和胰腺上皮内瘤变。空间转录组学数据的病理学辅助反卷积识别出具有不同组织学特征的肿瘤和过渡亚群。显示出TIGIT在耗尽和调节性T细胞中的协调表达，以及肿瘤细胞中Nectin的协调表达。化学耐药样品含有三倍富集的炎症性癌症相关成纤维细胞，这些成纤维细胞上调金属硫蛋白。研究揭示了对胰管导管腺癌肿瘤错综复杂的亚结构的更深入理解，并可能有助于改善这种疾病患者的治疗。
【Cell】第一张T细胞受体结构图像问世，揭秘
脊椎动物的免疫系统是对抗癌细胞和外来病原体的强大武器。为了提供宿主保护，免疫系统必须处理所有来者。在这种情况下，T细胞发挥着关键作用。它们的表面带有一种特殊的受体，即T细胞受体，可以识别抗原—细菌、病毒和受感染或癌变的体细胞表面上的小蛋白片段，所识别的抗原由特定的免疫复合物呈递。 对于协调适应性反应的T细胞，解决方案是将病原体和肿瘤转化为短（高达24个残基）肽，以呈现给T细胞受体（TCR）作为具有主要组织相容性复合物（MHC）蛋白（肽负载MHC [pMHC]）的复合物。尽管经过数十年的研究，TCR如何在结合肽负载的MHC I类或II类分子后启动T细胞信号传导仍然是免疫学的一大谜团之一。
【PNAS】”疫“苗两用，徐巧兵团队开发出淋巴
mRNA是一种天然存在的分子，带有人类细胞的“蓝图”，可以产生靶标蛋白或免疫原，激活体内免疫反应，以对抗各种病原体。mRNA疫苗利用的是病毒的基因序列而不是病毒本身，因此，mRNA疫苗具有不带有病毒成分，没有感染风险。同时，mRNA疫苗还具有研发周期短，能够快速开发新型候选疫苗应对病毒变异；体液免疫及T细胞免疫双重机制，免疫原性强，不需要佐剂以及易于批量生产，支持全球供应的关键优势。 据报道，目前临床上的信使RNA（mRNA）疫苗在肝脏中会产生副作用，例如可逆性肝损伤和T细胞显性免疫介导的肝炎，这可能是由肝脏中抗原的不希望表达引起的。因此，探索淋巴器官特异性mRNA疫苗可能是开发下一代mRNA疫苗的有前途的策略。
【Nature子刊】研究发现预防冠心病的新变异
利用来自芬兰生物样本库研究FinnGen的数据，研究人员确定了与MFGE8中的帧内插入rs534125149以及防止冠状动脉粥样硬化和主要冠心病的其他表现的相关性。该变异在芬兰高度富集，这种关联也在日本生物银行和爱沙尼亚生物银行中复制。MFGE8变体不会增加任何其他疾病的风险，因此模仿基因功能的药物分子可以开发出预防心血管疾病的全新疗法。
【Nature子刊】西湖大学杨剑团队绘制出最全
德国哲学家莱布尼茨曾说：“世界上没有两片完全相同的树叶”。人类个体之间也存在着差异性。例如，有些人对某种疾病易感，而有的人却不易感。遗传变异（genetic variants）是引起这些差异性的主要原因。我们对“基因”、“DNA”等这些名词已不再陌生，但找到遗传变异与某个表型性状之间的关联，却并非易事——传统的生物学中心法则为我们描述了遗传信息传递的经典法则，即DNA根据碱基互补配对原则合成前体信使RNA（pre-mRNA），随后pre-mRNA中非编码蛋白部分会被相关酶“剪切”掉；最后，pre-mRNA中编码蛋白部分“连接”到一起，形成成熟信使RNA来指导蛋白质合成，从而完成基因的表达。 然而，已有诸多研究挑战了该经典法则，表明遗传信息的传递和表达不仅仅受到编码区DNA/RNA的影响和调控：例如人类全基因组关联研究（GWAS）发现大多数遗传变异均发生在非编码区点位；基因组变异对表型性状的影响也并不一定仅通过调控基因表达量来实现，还可能通过pre-mRNA的可变剪接造成RNA成分变异来影响。
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