诱导铁死亡！中山大学/汕头市中心医院联合攻关：揭示癌症治疗潜在策略

近日，中山大学/汕头市中心医院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SNORA58 Facilitates Radioresistance via Suppressing JNK1-Mediated Ferroptosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究中，研究人员通过 snoRNA PCR 阵列在 ESCC 中鉴定出一种上调的 snoRNA，即 SNORA58。此外，基于多中心数据，SNORA58 被确立为预测新辅助放化疗（nCRT）反应的有前景的生物标志物。尤其是，在体外和体内实验中，给予 JNK 信号激活剂显著恢复了高 SNORA58 表达的 ESCC 细胞的放射敏感性。这些发现首次阐明了 SNORA58 是食管鳞状细胞癌（ESCC）中辐射抗性的关键调节因子，并揭示了在这一特定背景下，snoRNAs与铁死亡之间存在新的联系，为食管鳞状细胞癌的治疗提供了潜在策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508515

研究背景

 01 

食管癌（EC）患者之间放射敏感性的异质性是影响放疗疗效的关键因素。食管鳞状细胞癌（ESCC）是东亚地区，尤其是中国食管癌的主要组织学亚型，中国的食管鳞状细胞癌发病率和死亡率均居世界首位。迄今为止，尽管对食管鳞状细胞癌放疗抵抗的分子机制进行了广泛研究，主要涉及 DNA 损伤修复途径失调、清除活性氧（ROS）的能力、上皮间质转化、程序性细胞死亡过程、存在癌症干细胞、肿瘤微环境重塑以及非编码 RNA 的异常表达，但这些发现向临床应用的转化仍有限。因此，确定具有临床实用性的生物标志物以预测放疗反应并指导治疗决策至关重要。

SNORA58 通过 JNK1 依赖性铁失调抑制 IR 诱导的铁死亡

 02 

鉴于辐射诱导的细胞凋亡是典型的细胞死亡途径，研究人员评估了 SNORA58 敲除细胞与野生型细胞在辐射后 DNA 损伤和细胞凋亡的情况。辐射后未观察到两组间存在显著差异。通过细胞死亡抑制剂筛选，并通过集落存活实验发现，铁死亡是 SNORA58 调控的主要细胞死亡方式。机制验证表明，SNORA58 敲除增加了脂质过氧化（C11-BODIPY）、PTGS2 表达和线粒体萎缩，而 SNORA58 过表达则抑制了这些铁死亡标志物。ferrostatin-1/liproxstatin-1 消除了 SNORA58 敲除诱导的放射敏感性和脂质过氧化。免疫组化染色证实，辐射后的 SNORA58 敲除异种移植肿瘤中 4-HNE（铁死亡生物标志物）水平升高，而 pH2AX/裂解的半胱天冬酶-3 没有变化。研究人员进一步证实了 JNK1 的依赖性，因为 JNK1 沉默的 SNORA58 敲除细胞中脂质过氧化和 PTGS2 表达水平降低，而 JNK1 过表达或激活则逆转了 SNORA58 介导的铁死亡抑制。从机制上讲，先前的研究表明，JNK1 激活及其相关信号通路可通过下调铁蛋白轻链的表达导致细胞内 Fe2⁺水平升高。综上所述，这些数据表明 SNORA58 主要通过破坏 JNK1 介导的铁稳态来抑制辐射诱导的铁死亡。

SNORA58 通过 JNK1 依赖性铁失调抑制胰岛素诱导的铁死亡

结论

 03 

总之，本研究确定了 SNORA58 是预测食管鳞状细胞癌（ESCC）放射抵抗性的标志物，并阐明了其在 ESCC 放射抵抗性中的关键作用。本研究表明 SNORA58 通过 SNORA58/CTCF/JNK1 调控轴减弱辐射诱导的铁死亡从而增强放射抵抗性。靶向JNK 信号通路进行靶向治疗可能为高表达 SNORA58 的 ESCC 患者提供可行的治疗策略以提高放疗效果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508515

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