开创性研究！浙江大学王永成/徐子叶团队微生物单细胞测序首次揭示肠道细菌“个体差异”与糖尿病代谢变化的内在联系

近日，浙江大学王永成/徐子叶团队在国际知名学术期刊《Nature Communications》发表了一项开创性研究，成功利用微生物单细胞RNA测序技术，首次在小鼠模型中实现了对肠道微生物个体化功能状态的精确解析，并将这些微观层面的变化与宿主代谢紊乱——特别是2型糖尿病的发生发展——建立了直接关联。这项为理解肠道微生物如何影响人体健康提供了全新的视角和强大的技术工具。

研究设计与整合的微生物单细胞转录组-代谢组分析框架

从“群体平均”到“个体画像”：技术的革命性跨越

长期以来，科学家们通过宏基因组测序等技术了解肠道菌群的组成和功能潜力，但这就像是通过统计一座城市的人口总数和职业分布来推断每个人的具体行为——信息高度平均化，无法捕捉到单个微生物的真实“想法”和“行动”。同一个微生物群落中，不同细菌个体的活性可能存在天壤之别，我们需要的是一种能够“逐个”倾听细菌声音的技术。

为此，研究团队将此前开发的微生物单细胞RNA测序平台——smRandom-seq，成功适配到小鼠肠道内容物的分析中。这一技术如同给每个细菌细胞贴上独一无二的条形码，从而实现对成千上万个细菌基因表达的并行检测，分辨率达到了单个细胞的水平。在此基础上，团队还自主研发了一套名为smClassify的生物信息学分析流程。这套流程就像一个精准的“指纹识别系统”，能够高效地将海量的单细胞转录组数据与物种鉴定相结合，最终生成带有详细功能注释的“单微生物转录组图谱”。

绘制肠道“微生物功能地图”：糖尿病小鼠中的惊人发现

为了验证这一技术平台的威力，研究团队选取了经典的2型糖尿病小鼠模型及其正常对照，分别对其盲肠、结肠和直肠这三个肠道关键区域的微生物进行了单细胞转录组测序，并与代谢物组学数据进行交叉整合分析。结果令人瞩目：

• 功能状态决定一切，而非物种本身： 研究发现，肠道微生物并非以“物种”为单位统一行动。相反，它们会根据环境信号切换到不同的功能状态。糖尿病小鼠体内的微生物更倾向于开启“运动趋化和应激适应”模式，而正常小鼠则更多地活跃在“有机酸代谢”和“多糖降解”模式中。

• 跨物种的功能协作： 研究观察到，不同种类的细菌会协同作战，共同执行某些关键的代谢任务。例如，在碳水化合物代谢和胆汁酸转运等功能模块上，不同细菌展现出既互补又重叠的活动模式，这种复杂的社区协作网络是传统分析方法难以揭示的。

• 同一物种内的“精兵分工”： 最令人惊叹的发现来自一种名为Gordoncarteri氏穆里杆菌的关键菌株。研究人员发现，这种看似单一的细菌，其内部竟然存在着三个功能截然不同的亚群：“氮代谢专家”、“碳源利用能手”和“应激防御精英”。它们在肠道的不同区域各司其职：在盲肠主要负责分解碳水化合物，而在直肠则转向处理氮元素和应对氧化应激。在糖尿病小鼠中，负责应激防御的亚群显著减少，而负责氮代谢的亚群则发生了功能失调。

此外，研究还揭示了糖尿病小鼠肠道中长链脂肪酸和胆汁酸代谢的异常，并追溯到特定微生物基因的表达变化，而这些变化又与宿主肠道上皮细胞中相关信号通路的重编程相呼应。

研究意义与未来展望

这项研究的核心价值在于，它成功地将微生物的单细胞功能状态与宿主的系统性代谢变化联系了起来。研究同时提供了一个框架，证明了微生物单细胞转录组学是解析肠道微生物功能异质性的强大工具。这让我们能够在如此精细的分辨率下，看到单个细菌如何响应宿主的生理状态变化，并参与到疾病进程中。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-75546-z

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