重磅综述！系统阐述AI与计算生物物理学重塑抗体药物偶联物工程设计

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Antibody-drug conjugate engineering: from design to efficacy and safety”的重磅综述：系统回顾了抗体药物偶联物（ADC）从传统经验设计迈向人工智能与计算生物物理学驱动的理性设计范式的深刻变革，全面剖析了AI在抗原发现、抗体工程、连接子优化、载荷设计以及药效与安全性预测中的前沿应用，并对该领域的未来挑战与转化前景进行了前瞻性展望。

AI驱动的ADC靶点发现与评估

解决难题：ADC设计的复杂性

AI辅助的抗体药物偶联物生成流程

ADC是一类将单克隆抗体的高选择性与小分子药物的强效细胞毒性相结合的靶向抗癌疗法。其概念看似简单——抗体将毒性载荷精准递送至肿瘤细胞——但实际治疗活性依赖于一个复杂的递送级联过程：细胞表面抗原结合、内化与胞内运输、连接子裂解或抗体降解、载荷释放至细胞质，以及对于膜通透性载荷而言，扩散至邻近抗原阴性细胞。每一步都可能失败，而各参数之间相互依存，使得传统的逐组分经验优化方法难以遍历庞大的组合参数空间。

正是这一背景下，人工智能和计算生物物理学开始从根本上改变ADC的设计范式。通过整合多组学数据与历史实验结果，机器学习模型能够加速靶点优先排序并支持患者分层；蛋白质语言模型和结构预测框架为抗体工程、可开发性评估及连接子-载荷配对提供依据；生成式架构如今不仅能对现有候选分子进行排序，更能提出全新的候选序列和分子。

AI赋能抗原发现：从表面组学到新抗原预测

基于物理学的理性ADC设计计算框架

文章指出，AI驱动的抗原发现已成为ADC开发的起点。通过整合基因组学、转录组学和蛋白质组学的大规模多组学数据，机器学习模型能够系统性地识别和优先排序在肿瘤细胞上高表达、在正常组织中低表达的候选抗原。基于质谱的表面蛋白质组学技术，如细胞表面捕获和邻近标记策略，能够直接定量活肿瘤细胞质膜上的糖蛋白，提供RNA数据无法获得的拷贝数估计值。

更重要的是，AI还能够预测新抗原——即源自肿瘤特异性突变、由MHC分子呈递的肽段。NetMHCpan-4.1、MHCflurry等模型能够快速预测肽-MHC结合和免疫原性，加速发现肿瘤独有的表位，为下一代ADC或双特异性构建体的设计拓展了可操作空间。

抗体工程化：全链条创新转化

多尺度AI支持的ADC疗效与安全性预测框架

• 抗体工程智能化：亲和力成熟与从头设计

在抗体工程领域，AI驱动的生成式建模正在彻底改变互补决定区的设计方式。变分自编码器、生成对抗网络和基于Transformer的蛋白质语言模型，能够从大规模抗体-抗原复合物数据集中学习与高亲和力结合相关的序列特征，提出新颖的CDR变体。

• 连接子设计与DAR优化：平衡稳定性与释放效率

连接子是ADC性能的核心决定因素。最优连接子必须在血液循环中保持稳定以防止过早释放，同时在肿瘤微环境中可选择性裂解以确保高效递送。AI方法在这一领域同样崭露头角：Linker-GPT是一种基于Transformer的深度学习模型，利用自注意力、迁移学习和强化学习生成新颖、可合成的ADC连接子。

• 载荷优化：从经典细胞毒素到新型效应分子

ADC的载荷是其进入癌细胞后的致死效应器。AI支持的构效关系模型能够评估化学修饰如何影响效力、细胞通透性和耐药机制。新兴的AI平台还促进了新型载荷类别的探索，如免疫刺激性抗体偶联物和靶向蛋白降解剂（PROTACs）。

• 物理模拟提供原子级洞察：分子动力学与粗粒化建模

与数据驱动的AI方法互补，基于物理的计算框架为ADC设计提供了不依赖训练数据的原子级洞察。全原子分子动力学模拟能够揭示抗体构象可塑性、连接子灵活性、载荷相互作用以及抗原结合取向，精度可达纳秒至毫秒级别。粗粒化模拟则能够探测更长时空尺度上的抗体自组装、聚集倾向和高浓度粘度行为。

ADC肿瘤穿透、癌细胞异质性与空间感知计算框架

未解的前沿：耐药机制与时间动态

AI在ADC开发中的局限性、相应缓解策略与监管背景

文章特别指出，获得性耐药的预测仍是ADC计算领域最未被充分开发的边界。ADC耐药是一个多步骤、随时间演化的生物学过程，涵盖抗原下调、内化受损、溶酶体转运缺陷、外排泵上调和载荷解毒等多个环节。然而，现有计算框架尚未有意义地整合这些动态特征。未来需要开发能够捕捉抗原表达时空变异性和适应性耐药逻辑的计算模型，将耐药机制的系统性表征纳入AI训练数据集，将是实现真正预测性ADC设计的前提。

挑战与未来展望

尽管取得了长足进步，AI和计算方法在ADC开发中的应用仍面临重要挑战：训练数据稀疏且不平衡、模型可解释性有限、校准不足，以及前瞻性验证的近乎缺失。此外，CDR-H3环——抗原结合的主要决定因素——仍然是结构上最多样化且最难准确建模的区域。这些计算策略代表了机器智能与分子生物学的融合，有望从根本上改变ADC开发，使其更安全、更精准、更有效——不仅在肿瘤学领域，也包括自身免疫、神经退行性、心血管和代谢性疾病等领域。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-03057-w

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue