重磅综述！系统揭示T细胞衰老与耗竭的分子机制，为癌症免疫治疗开辟新路径

近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“T cell senescence and exhaustion: molecular mechanisms and immune rejuvenation for cancer immunotherapy”的重磅综述内容：系统梳理了T细胞功能障碍的两大核心类型——T细胞耗竭与T细胞衰老的分子特征、信号通路及其对癌症免疫治疗的深远影响，为下一代免疫疗法的开发提供了重要理论依据。

适应性免疫应答与T细胞活化

T细胞功能障碍：免疫治疗面临的关键瓶颈

TSEN细胞的分子与表型特征

癌症免疫疗法通过激活患者自身的免疫系统来识别和清除肿瘤细胞，已成为肿瘤治疗领域的革命性突破。然而，相当比例的患者无法获得持久缓解或最终复发，其根本原因之一在于T细胞功能受限。

文章指出，T细胞功能障碍主要分为两种截然不同但又部分重叠的状态：T细胞耗竭是在慢性抗原持续刺激下产生的，表现为效应功能的渐进性丧失、抑制性受体的持续高表达，以及广泛的转录、表观遗传和代谢重编程。这种状态具有一定可逆性，免疫检查点抑制剂（ICB）能够部分恢复其功能。T细胞衰老则是一种更为稳定且终末的分化状态，主要由复制历史、年龄相关衰退或应激诱导损伤驱动，其特征包括持久的细胞周期停滞、分化状态改变、代谢重塑以及促炎性分泌表型（SASP）的获得。与耗竭不同，衰老状态的T细胞对功能性重编程具有相对抵抗性，构成了独特的治疗挑战。

关键信号通路：解码T细胞衰老的分子密码

T细胞衰老发生与维持所涉及的不同信号通路概述

文章深入剖析了驱动T细胞衰老的多条信号通路，揭示了这一复杂过程的分子网络：

• p53/p21与p16/Rb通路是T细胞衰老的核心执行者。端粒缩短触发DNA损伤反应（DDR），激活p53并诱导p21表达，进而抑制CDK活性，使视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）保持低磷酸化活性状态，最终导致G1期细胞周期阻滞。与此同时，p16INK4a的持续上调进一步巩固了这一增殖停滞状态。

• MAPK激酶信号通路在衰老T细胞中呈现独特的变化模式。研究表明，衰老T细胞中存在一种由应激反应蛋白sestrin介导的非经典MAPK激活复合物（sMAC），该复合物能够抑制TCR/CD3信号传导，同时促进NK样杀伤功能，使衰老T细胞获得不依赖抗原识别的快速杀伤能力。

• cGAS-STING信号通路作为胞质DNA感受器，在衰老T细胞中持续激活，驱动I型干扰素和SASP因子的产生，形成自我强化的炎症循环。线粒体功能障碍导致的线粒体DNA释放是该通路激活的重要触发因素。

此外，NF-κB信号通路的慢性激活赋予衰老T细胞促炎和抗凋亡特性；mTOR信号通路的过度活化则抑制自噬、促进糖酵解代谢重编程；而NAD+/SIRT1轴的受损导致线粒体生物合成下降和活性氧积累，进一步加剧代谢紊乱。

不同类型的T细胞免疫疗法

耗竭与衰老：独立却交织的功能障碍程序

CAR-T细胞疗法

文章强调，尽管T细胞耗竭和衰老共享某些表型特征，但其信号网络和组织原则存在本质区别。耗竭主要由持续抗原暴露驱动，旨在限制免疫病理损伤的同时保留残余免疫功能；而衰老则由端粒侵蚀和基因组不稳定性引发，是保护基因组完整性的抑癌程序。值得注意的是，研究团队提出了一种“耗竭-衰老杂交状态”的新模型：在慢性抗原刺激和持续性细胞应激的共同作用下，一部分耗竭T细胞会逐渐叠加衰老相关通路，形成兼具两种特征的混合表型。

临床启示：T细胞功能障碍对免疫治疗的影响

ACT产品中T细胞功能障碍的原因与风险

综述系统评估了T细胞功能障碍对三大主流T细胞免疫疗法的影响：

• 免疫检查点阻断（ICB）：PD-1/PD-L1阻断主要作用于耗竭T细胞的祖细胞亚群，能够短暂恢复其效应功能，但无法从根本上重塑表观遗传景观。相比之下，衰老T细胞由于缺乏PD-1表达，对ICB基本无应答。

• T细胞衔接器（TCE）：双特异性抗体通过连接CD3和肿瘤相关抗原，绕过MHC限制性识别，但其疗效仍受限于T细胞的耗竭和衰老状态。

• 过继细胞疗法（ACT）：包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、TCR工程化T细胞（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。文章指出，患者自身因素（年龄、既往化疗史、恶性肿瘤本身）都会促进T细胞衰老，从而严重影响ACT产品的质量——从激活效率、基因修饰成功率到体外扩增能力和体内持久性均受到损害。

克服T细胞功能障碍以改善ACT治疗结局的不同策略

研究意义与未来展望

该文章全面整合了T细胞衰老与耗竭的最新研究成果，清晰勾勒了两者在分子机制、生物学功能和治疗响应性上的异同。随着对T细胞功能障碍理解的不断深入，特别是对衰老这一长期被忽视的领域的关注，未来的免疫疗法有望通过多管齐下的策略——同时靶向耗竭和衰老——实现更持久、更强大的抗肿瘤免疫应答。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02923-x

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