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潜在靶向小分子！兰州大学第二医院（第二临床医学院）等单位合作发文：转移性胃癌潜在治疗靶点

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导读	THA联合PD-1阻断通过促进CD8 T细胞浸润并抑制肿瘤生长，在同基因MFC-LM和免疫重建胃癌PDX模型中均增强了抗肿瘤活性。

近日，兰州大学第二医院（第二临床医学院）/中国人民解放军总医院第一医学中心研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“F7 Drives Gastric Cancer Metastasis Through Anoikis Resistance and Tumor Microenvironment Remodeling”，本研究中，研究人员鉴定出F7是胃癌中具有临床意义的驱动因子。F7在肿瘤组织中高表达，且与淋巴结转移、预后不良以及CD8+ T细胞浸润减少密切相关。肿瘤来源的自分泌F7与癌细胞表面的ITGA2相互作用，激活了ITGA2相关的FAK–NF-κB信号通路，促进肿瘤侵袭、迁移及抗脱落凋亡能力。值得注意的是，（THA）被鉴定为一种潜在的靶向F7的小分子化合物，能够抑制F7相关的恶性表型，减缓肿瘤生长，并增强抗PD-1治疗的抗肿瘤效果。这些发现支持F7作为转移性胃癌的潜在治疗靶点。

聚焦晚期胃癌临床痛点：以微环境重塑破解免疫治疗低应答困局

胃癌仍是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。尽管在手术、化疗放疗、靶向治疗和免疫治疗方面取得了显著进展，但晚期胃癌患者的生存预后仍然较差。转移是导致胃癌预后不良的主要因素，而肿瘤的免疫逃逸则促进疾病进展，并限制了免疫治疗的效果。虽然阻断程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1）通路为部分患者带来了临床获益，但总体应答率仍较低，且疗效持续时间不一，这凸显了迫切需要同时靶向肿瘤内在可塑性并重塑肿瘤微环境的联合治疗策略。

THA通过抑制F7相关的PD-L1轴并促进CD8+ T细胞免疫，增强胃癌模型中的抗PD-1疗法

为了评估THA联合免疫检查点阻断的治疗效果，研究人员通过向615只小鼠注射MFC细胞建立了MFC肝转移（MFC-LM）模型。体内成像显示，与对照组相比，THA和抗PD-1单药治疗均逐渐减少了转移信号。联合治疗对转移进展的抑制作用最强，可检测到的病灶最少。在实验终点，肝脏组织的肉眼检查和H&E染色证实了成像结果。对照组小鼠表现出广泛的转移结节，而两种单药治疗均部分减轻了肿瘤负荷。相比之下，联合治疗显著降低了转移负荷并保持了肝脏结构。同样，生存分析表明联合治疗组的生存期延长。MFC-LM模型中肿瘤浸润免疫细胞的流式细胞术分析显示，THA和抗PD-1均增加了瘤内CD3 CD8 T细胞和GZMB的表达，且在联合用药组中观察到进一步增强。为了确定THA是否在体内调节F7相关的PD-L1通路，我们检测了THA治疗后肿瘤组织中F7和PD-L1的表达。THA治疗显著降低了肿瘤组织中PD-L1的表达，同时伴随F7表达的下降，这表明THA在体内抑制了F7相关的PD-L1调节轴。综上所述，这些发现凸显了THA通过抑制F7相关的PD-L1调节轴并增强CD8 T细胞免疫发挥免疫调节作用。为了进一步验证这些发现，研究人员在NOD-SCID小鼠中构建了免疫重建的胃癌PDX模型，并采用了与MFC-LM模型相同的给药方案。在两个独立的PDX模型（PDX #1，PDX #2）中，实验终点的肉眼检查显示，THA和抗PD-1单药治疗均能缩小肿瘤体积，而联合治疗产生的肿瘤体积最小。肿瘤生长曲线表明，两种单药治疗均能抑制肿瘤生长，而联合治疗产生的抑制效果更强且更持久，导致肿瘤体积显著小于对照组和任一单药治疗组。总而言之，THA联合PD-1阻断通过促进CD8 T细胞浸润并抑制肿瘤生长，在同基因MFC-LM和免疫重建胃癌PDX模型中均增强了抗肿瘤活性。