克服免疫疗法耐药性！浙江省杭州医学院发文：潜在的结直肠癌干预策略

近日，浙江省杭州医学院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Screening of known gut microbiome-derived metabolites in anti-tumor immunity of colorectal cancer”，本研究中，研究人员鉴定出共轭胆汁酸TCA和GDCA可增强PD-1/SHP-2的相互作用。临床样本分析显示，TCA和GDCA的主要细菌来源——产TCA和GDCA的梭菌属（Clostridium scindens）丰度，与CRC患者肿瘤组织中的CD8+ T细胞浸润呈负相关。本研究揭示了一种“胆酸相关代谢物-免疫检查点”调控轴，该轴会引发结直肠癌中的免疫抑制作用。确定TCA和GDCA是PD-1信号通路的内部增强因子，为通过靶向这些代谢物来克服免疫疗法的耐药性提供了机制上的依据。

结直肠癌免疫治疗的疗效异质性与耐药突破方向研究

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结直肠癌（CRC）在全球癌症中发病率位居第三，死亡率位居第二，其持续上升的发病率和死亡率对人类健康构成重大威胁。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为多种癌症的标准治疗手段，并在黑色素瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和宫颈癌等多种实体瘤中展现出显著疗效。然而，ICIs在结直肠癌中的疗效存在高度异质性。具有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的结直肠癌患者仅占所有病例的约15%，通常对治疗反应良好；而大多数（约85%）微卫星稳定（MSS）或错配修复功能正常（pMMR）的结直肠癌患者从ICIs单药治疗中获益甚微，并表现出原发性耐药。因此，亟需开发新的策略以增强结直肠癌对免疫治疗的敏感性。

TCA和GDCA通过抑制T细胞促进肿瘤生长

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作为肠道内的内源性胆汁酸代谢物，TCA和GDCA天然存在于肠道微环境中。它们的免疫抑制作用可能导致结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂产生耐药性。为了直接评估TCA和GDCA在体内的促肿瘤作用，我们通过皮下接种MC38结肠癌细胞，在C57BL/6小鼠中建立了同基因模型。4周龄雄性小鼠口服预处理TCA、GDCA或对照溶液1周，随后皮下接种MC38细胞。在整个成瘤过程中持续进行口服给药。与未处理的小鼠相比，TCA或GDCA处理显著加速了小鼠的肿瘤生长，并增加了小鼠的肿瘤重量。

为了探究其潜在机制，研究人员分析了肿瘤微环境（TME）的变化。免疫组化（IHC）分析显示，经TCA/GDCA治疗的小鼠肿瘤中，增殖细胞（Ki-67+）的密度较高，但浸润的CD8+ T细胞密度较低，并伴有GZMB表达的减少。同时，肿瘤浸润CD8+ T细胞的TCR信号通路受到显著抑制，表现为磷酸化ZAP70（phospho-ZAP70）表达的下调。此外，接受TCA/GDCA处理的小鼠脾脏CD8+ T细胞显示GZMB表达降低，表明T细胞介导的细胞毒性受损以及免疫抑制微环境的形成。值得注意的是，接受高剂量TCA（2 mg/mL）的小鼠生存时间短于接受低剂量TCA（0.5 mg/mL）的小鼠。一致的是，接受低剂量TCA处理的小鼠肿瘤组织中TCA水平较低。因此，其生理相关性得以揭示，低浓度TCA治疗可能不足以驱动肿瘤免疫逃逸。然而，在胆汁酸代谢失调或肠道菌群失调等病理条件下，局部TCA浓度显著升高，这些代谢物可能会对肿瘤微环境产生影响。

TCA和GDCA通过在体内抑制CD8+ T细胞的细胞毒性来促进肿瘤生长

总之，TCA和GDCA通过抑制抗肿瘤免疫来促进体内结肠肿瘤进展。这些结果不仅证明了它们作为促肿瘤代谢物的角色，还为靶向PD-1/SHP-2轴以克服结直肠癌免疫治疗耐药性提供了依据。

结论

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总之，针对MSS/pMMR型结直肠癌免疫治疗耐药的临床挑战，本研究揭示了TCA和GDCA是PD-1/SHP-2轴的内源性增强剂，并验证了其从分子机制转化为干预策略的潜力。这项工作为克服结直肠癌免疫治疗耐药提供了新的靶点和新颖的干预策略，并为精准靶向微生物群-代谢物-免疫轴提供了理论依据。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/9/e015554#sec-42

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