Cell 重磅研究！首次系统揭示肠道代谢物对CAR-T疗法呈现截然相反的调控机制——戊酸增强疗效，吲哚与异戊酸却促进肿瘤

近日，国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项来自德国三个医学中心的多组学研究：首次系统揭示了肠道微生物来源的免疫调节代谢物对CAR-T细胞疗法具有截然相反的调控作用：部分代谢物可显著提升CAR-T细胞的抗肿瘤活性，而另一些则不仅削弱治疗效果，甚至直接促进肿瘤生长。这一发现为优化CAR-T疗法提供了全新的代谢物导向策略，有望帮助临床医生通过简单的粪便代谢物检测预判患者预后，并据此制定个性化的干预方案。

图形摘要

近半数患者面临复发困境，肠道菌群成关键变量

CAR-T细胞疗法是血液肿瘤领域的重大突破，可使高达80%的难治性患者获得完全缓解。然而，约半数患者的缓解无法持久，最终出现疾病进展或复发。近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物组及其代谢产物在这一过程中扮演着重要角色。该研究中，研究人员对129名接受CAR-T治疗的患者进行了系统的粪便宏基因组学、靶向质谱代谢组学以及血清代谢物分析，平均随访时间达360天。

单一菌种预测力有限，代谢物图谱更具价值

令人意外的是，研究团队发现，单一的肠道细菌种类或属水平上的微生物组成，并不能稳定地预测CAR-T治疗的临床结局。即便将此前文献中报道的与良好预后相关的菌种逐一验证，也仅有长双歧杆菌与本队列中的无进展生存期改善存在显著关联。不同患者的肠道菌群个体间差异极大，这意味着几乎每个人的肠道菌群都是独一无二的。相比之下，微生物的代谢功能——也就是它们“生产了什么”——才是更可靠的预测指标。

戊酸增强CAR-T战斗力，吲哚和异戊酸却是“绊脚石”

通过对粪便和血清中代谢物的全面筛查，研究团队发现了三类关键的免疫调节代谢物，它们对CAR-T治疗呈现出截然相反的作用：

• 有益代谢物：短链脂肪酸（SCFAs），特别是戊酸

高水平的戊酸与显著改善的无进展生存期和总生存期密切相关。体外实验证实，戊酸处理后的CAR-T细胞展现出更强的杀伤能力，其机制在于激活mTOR-S6信号通路、抑制HDAC2酶活性，从而提升CAR-T细胞的代谢适应性和效应功能。在小鼠模型中，口服补充戊酸可显著降低肿瘤负荷、延长生存期。

• 有害代谢物：吲哚类（吲哚-3-甲醛、吲哚-3-乙酸）和支链脂肪酸（异戊酸）

与直觉相反，高水平的吲哚类代谢物和异戊酸与不良预后相关。机制研究表明，吲哚-3-甲醛通过激活芳烃受体（AHR）通路，诱导CAR-T细胞进入终末耗竭状态，导致其杀伤能力大幅下降。利用CRISPR技术敲除AHR基因后，这种抑制作用被完全逆转。

更值得警惕的是，异戊酸虽然能在体外增强CAR-T细胞的杀伤功能，但在体内实验中却加速了肿瘤进展。进一步的转录组分析揭示，异戊酸可直接作用于肿瘤细胞，上调抗凋亡蛋白MCL-1和免疫检查点分子PD-L1的表达，从而赋予肿瘤细胞“免疫逃逸”能力。

四项代谢物风险评分：精准预测治疗结局

基于上述发现，研究团队构建了一个包含戊酸、异戊酸、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-甲醛的四参数粪便代谢物风险评分。评分最高的患者与评分较低者相比，无进展生存期显著缩短，总生存期也有明显下降趋势。即使在调整了医疗中心、CAR-T共刺激域、疾病类型、抗生素暴露等多个潜在混杂因素后，该风险评分仍然是独立且强有力的预后预测因子，其预测效能优于传统的血清代谢物评分。

研究意义与未来展望

该研究证明，并非所有肠道微生物代谢物都对免疫治疗有利。过去研究关注的是哪些细菌“好”，哪些“坏”，但该研究发现，即使是同一种细菌产生的不同代谢物，也可能产生完全相反的效应。这一发现为开发代谢物指导的微生物组疗法奠定了基础。未来，临床医生或许可以在CAR-T输注前通过简单的粪便检测评估患者的代谢物风险评分，并据此进行精准干预——例如补充戊酸以增强疗效，或通过饮食调整降低吲哚和异戊酸的水平。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01073-1

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