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阻断癌细胞生存三要素：郑州大学团队提出"增殖-克隆-迁移"立体抑制方案

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导读	本研究探讨了EIF3B在喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma， LSCC）进展中的作用及其调控机制。

7月21日，郑州大学研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“EIF3B stabilizes MAP2K2 to activate the ERK pathway and promote the progression of laryngeal squamous cell carcinoma”，本研究结果表明，在喉鳞状细胞癌（LSCC）中，EIF3B 的表达上调，其异常高水平与患者的不良生存结果显著相关。从功能上看，消除 EIF3B 能够显著抑制癌细胞的增殖、集落形成和迁移能力。从机制上讲，EIF3B 通过与 MAP2K2 的 P3 结构域直接相互作用来稳定 MAP2K2，抑制 VHL 介导的 K169 位点的泛素化。尤其是，MAP2K2 的激酶活性对于 EIF3B 驱动的 ERK 磷酸化和下游致癌信号传导至关重要。此外，EIF3B 过表达会加速异种移植模型中的肿瘤生长，而敲低 MAP2K2 可以挽救这一现象。总之，EIF3B 通过稳定 MAP2K2、激活 ERK/MAPK 通路以及破坏 VHL 介导的蛋白质稳态来促进 LSCC 的进展。靶向EIF3B-MAP2K2 轴可能为 LSCC 提供治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02634-2

背景知识

喉鳞状细胞癌（LSCC）是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，每年有超过 8 万名患者死于该病。LSCC 具有侵袭性强、易转移的特点，难以控制。此外，LSCC 的预后较差，5 年生存率不足 50%。目前，主要的治疗方法有手术、放疗和化疗。部分喉切除术可保留早期 LSCC 患者的喉功能，但发音质量会受到影响。放疗和化疗可用于部分早期 LSCC，但大多数患者会出现咽黏膜和腺体功能受损、口干和吞咽困难，导致生活质量显著下降。同时，放疗和化疗会增加甲状腺癌和其他头颈部癌症的风险。由于缺乏有效的早期诊断生物标志物，大多数 LSCC 被诊断为晚期。对于晚期或复发的 LSCC，目前喉功能保留率极低。因此，迫切需要探索喉鳞状细胞癌（LSCC）的分子机制，并找到有前景的治疗靶点，以改善 LSCC 患者的临床预后。

EIF3B 通过 MAP2K2 促进喉鳞状细胞癌细胞的增殖和迁移

利用 TCGA 数据库，研究人员发现 LSCC 组织中 MAP2K2 的表达量显著升高。同样地，LSCC 细胞系（AMC-HN-8 和 TU212）的 MAP2K2 相对 mRNA 水平也高于鼻咽上皮细胞（NP-69）。为了阐明 EIF3B 和 MAP2K2 之间的潜在分子机制，研究人员进行了一系列体外细胞功能实验。随后，研究人员按照先前描述的方法，将 MAP2K2 敲低（shMAP2K2）和 EIF3B 过表达（EIF3B）构建体导入 AMC-HN-8 和 TU212 细胞。研究结果表明，过表达 EIF3B 的 AMC-HN-8 和 TU212 细胞表现出增殖和迁移能力增强，以及凋亡率降低。相反，敲低 MAP2K2 显著阻碍了 AMC-HN-8 细胞的恶性进展，表现为增殖减少、凋亡增加和迁移减缓。值得注意的是，EIF3B 过表达对 AMC-HN-8 细胞的促进作用在敲低 MAP2K2 后部分减弱。因此，数据表明 EIF3B 通过 MAP2K2 促进 LSCC 细胞的增殖和迁移。

EIF3B 依赖于 MAP2K2 来驱动喉鳞状细胞癌的肿瘤生长

为了验证 EIF3B 和 MAP2K2 在体内的作用，研究人员在小鼠体内建立了皮下异种移植瘤模型。总荧光强度作为肿瘤负荷的替代标志物，表明与阴性对照（NC）相比，EIF3B 过表达增强了荧光强度，而 MAP2K2 敲低则降低了荧光强度。连续观察 21 天后，EIF3B 过表达的小鼠肿瘤体积明显小于对照组，且肿瘤重量也较轻。相反，MAP2K2 下调组的肿瘤大小显著减小。