突破局限！中国科学技术大学附属第一医院/安徽省胸科医院合作发文：非小细胞肺癌广泛适用且无创的策略

近日，中国科学技术大学附属第一医院/安徽省胸科医院研究团队在期刊《MedComm》上发表了研究论文，题为“Integrated Genomic, Transcriptomic, and Circulating Biomarkers Predict Benefit to Immune Checkpoint Inhibitor Plus Chemotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人员分析了54例接受一线免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。治疗前的肿瘤活检样本进行了靶向DNA和RNA测序，同时在多个时间点采集血浆样本以检测循环肿瘤DNA（ctDNA）。评估了基因组、转录组及ctDNA特征与客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）之间的关联。基因组分析显示，LRP1B突变可预测更长的PFS（HR = 0.35，p = 0.034），而FBXW7突变则与较短的PFS相关（HR = 5.39，p = 0.001）。探索性转录组分析发现，SPP1和LHCGR高表达是不良预后的预测因子，而IL24高表达则与较长的PFS相关。应答者中CD8+效应记忆T细胞浸润显著更高（p = 0.029）。纵向ctDNA分析表明，在第2周期第1天（C2D1，HR = 5.18，p = 0.004）、第3周期第1天（C3D1，HR = 17.81，p < 0.001）和第4周期第1天（C4D1，HR = 3.91，p = 0.018）检测到ctDNA阳性均与较差的PFS相关。该多组学分析强调了整合基因组、转录组和ctDNA生物标志物以优化NSCLC免疫治疗策略的潜力。

非小细胞肺癌免疫治疗现状与疗效预测生物标志物的临床需求

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肺癌仍是全球癌症相关发病率和死亡率的首要原因，每年新确诊病例约200万例，死亡人数约180万。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。尽管在手术、放疗、化疗以及分子靶向药物方面取得了进展，但非小细胞肺癌的整体预后仍然较差，5年生存率约为23%。

对于无靶向驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗是标准的一线治疗方案，尤其适用于程序性死亡配体1（PD-L1）表达低于50%的肿瘤。尽管抗PD-1/PD-L1药物（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）已显著改变临床治疗格局，但仍有相当一部分患者获益甚微或未获益。因此，识别可靠的预测生物标志物以指导ICI为基础的治疗选择和疗效监测，仍是当前亟待解决的重要临床课题。

免疫化疗期间ctDNA的动态监测及其与复发和生存的关系

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在联合免疫治疗的第一个（C1D1/基线）、第二个（C2D1）、第三个（C3D1）和第四个（C4D1）周期，评估了连续血浆ctDNA监测的可行性以及预测复发的最佳治疗时间点。随着治疗的进行，ctDNA阳性率随时间下降，C1D1时为79.6%（43/54），C2D1时为53.7%（29/54），C3D1时为31.5%（17/54），C4D1时为16.7%（9/54）。在匹配肿瘤组织的患者中（n = 29），ctDNA阳性率从C1D1的86.2%下降至C4D1的31.0%。与C1D1相比，最大变异等位基因频率（maxVAF）在C2D1（p = 0.002）和C4D1（p < 0.001）时显著下降，这与治疗期间肿瘤负荷的减少一致。

图中显示了每位患者在免疫化疗期间的疾病进展（PD）时间、随访时长以及ctDNA状态。多个治疗期间的ctDNA检测结果叠加在个体患者的病程时间线上，揭示出清除模式的异质性。大多数出现疾病进展的患者在影像学进展前即表现出持续或复发性的ctDNA阳性，而那些在整个随访期间保持ctDNA阴性的患者通常实现了更长时间的疾病控制。少数患者则表现出不一致的模式，如尽管最终发生疾病进展但ctDNA持续为阴性，或在治疗及随访期间ctDNA结果波动。总体而言，这些结果表明，治疗期间的关键时间点ctDNA状态以及早期且持续的ctDNA清除，为接受免疫化疗的患者提供了重要的预后信息。

局部晚期非小细胞肺癌患者在免疫化疗期间ctDNA的动态变化及其与复发和生存的关系

结论

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这项综合多性向组学研究揭示了PD-L1和TMB作为非小细胞肺癌ICI治疗独立生物标志物的局限性。通过结合基因组、转录组和纵向ctDNA数据，研究人员确定FBXW7突变是预后不良的强有力独立预测因子，而LRP1B突变则是预后良好的生物标志物。此外，本研究验证的纵向ctDNA监测框架在很大程度上具有药物普适性，为不同免疫治疗平台的早期疗效评估提供了一种广泛适用且无创的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70846

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