显著抑制肿瘤生长！复旦大学附属肿瘤医院/福建医科大学合作发文：肝癌联合免疫治疗的潜在靶点

7月21日，复旦大学附属肿瘤医院/福建医科大学研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Decoding neoantigen-encoding tumor-specific transcripts unveils a shared target reservoir for immunotherapy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员分析了1013名肝癌患者的RNA测序数据，并构建了一个多层次的参考数据集。通过定制化的分析流程，研究人员平均在每位患者中鉴定出60个新抗原表位（neoTSTs），显著超过由突变产生的新抗原（neoMuts）。单细胞分析显示，neoTSTs覆盖了超过75%的肿瘤细胞，并识别出具有抗原呈递功能的癌症相关成纤维细胞，这些细胞在免疫治疗应答者中富集，并能增强CD4+ T细胞反应。在小鼠肝细胞癌模型中，neoTST疫苗的效果优于neoMuts疫苗，可同时激活主要组织相容性复合体I/II类分子，并显著抑制肿瘤生长。

肝细胞癌诊疗现状与免疫治疗进展概述

 01 

原发性肝癌是全球癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）约占肝脏恶性肿瘤的90%，多数在晚期才被诊断，预后较差。目前的标准治疗手段包括手术切除、肝移植、局部消融和化疗，均存在显著局限性：化疗疗效有限且毒性较大；术后5年内，约70%的切除患者和20%的移植受者会出现复发。对于晚期患者，一线全身治疗药物（索拉非尼、仑伐替尼）的临床获益有限。值得注意的是，近年来在HCC的免疫治疗方面取得了显著进展。

neoTST 在同源肝细胞癌模型中增强了apCAF的浸润

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为进一步比较新抗原疫苗的效果，研究人员收集了未接种疫苗或接种基于neoMuts或neoTSTs疫苗的小鼠的Hep53.4肿瘤组织进行RNA测序。转录组分析显示，两种新抗原疫苗均显著激活了多种关键免疫通路，包括抗原加工与呈递、炎症相关细胞因子产生、癌症中的程序性死亡配体1（PD-L1）表达及PD-1检查点通路、对抗原刺激的炎症反应、I型干扰素应答以及Toll样受体（TLR）信号通路。此外，两种疫苗均显著上调了与活化CD4+ T细胞、活化CD8+ T细胞和apCAF相关的基因特征，其中neoTST疫苗表现出比neoMut疫苗更强的激活效应。GSEA分析进一步揭示了不同的响应模式：与对照组相比，接种neoTST疫苗的小鼠在活化CD4+ T细胞（标准化富集得分NES=1.58，错误发现率FDR=0.014）、apCAF特征（NES=1.67，FDR=0.003）以及PD-L1表达和PD-1检查点通路（NES=1.8，FDR=0.001）方面均显示出显著富集。仅在接受neoMut治疗的小鼠中，PD-L1表达和PD-1检查点通路被显著激活（NES=1.70，FDR=0.01）。这进一步支持了neoTST可能通过活化成纤维细胞（apCAF）促进CD4+ T细胞免疫通路的观点。定量免疫荧光分析显示，与对照组相比，接种neoTST疫苗的肿瘤中apCAF（Col3a1+Cd74+）浸润显著增强，而接种neoMut疫苗的肿瘤则表现出中等水平的浸润，证实了neoTST疫苗通过动员apCAF重塑肿瘤基质的独特能力。这些发现表明，与neoMuts相比，neoTST可能具有更优越的抗原呈递能力。此外，新抗原疫苗刺激可强烈激活多种免疫通路，推动免疫“冷”肿瘤向“热”肿瘤转化。这种转变创造了有利于增强疗效的微环境，当与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用时，为一种有前景的联合免疫治疗策略提供了可能。

neoTST 在同源肝细胞癌模型中诱导了抗原特异性的CD8+和CD4+ T细胞反应，并抑制了肿瘤生长。

结论

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本研究建立了肝癌中潜在新抗原T细胞表位（neoTST）的综合数据库，并阐明了其独特的剪接特征及潜在驱动因素。这些发现拓展了对肝癌新抗原来源的理解，提供了大量高潜力靶点资源，有望推动通用性治疗策略的发展。该资源为提升肝癌免疫治疗效果提供了关键支持。体外和体内实验验证证实，所选neoTST具有显著的免疫治疗潜力，并在改善治疗效果方面展现出优势。总体而言，这项工作为扩大基于新抗原的免疫疗法临床应用前景带来了重要希望。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/7/e015428

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