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促进脂质代谢重编程！山东大学齐鲁第二医院发文：肝细胞癌精准治疗的潜在靶点

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导读	一致地，在患者来源的异种移植模型中，TALDO1沉默也显著抑制了肿瘤生长。

近日，山东大学齐鲁第二医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“TALDO1 promotes lipid metabolic reprogramming and immunosuppressive microenvironment remodelling in hepatocellular carcinoma”，本研究中，TALDO1被鉴定为与肝细胞癌（HCC）进展相关的关键代谢基因，并在多个临床队列中持续上调。机制上，TALDO1通过抑制AMPK激活并维持SREBP1成熟，促进HCC细胞的脂质生成和脂质积累。TALDO1沉默还减少了多种脂肪酸和脂质介质的分泌。多组学分析结合多重免疫荧光验证表明，TALDO1高表达与HCC中的免疫抑制微环境相关。共培养实验进一步显示，TALDO1沉默可减弱HCC细胞诱导M2型巨噬细胞极化的能力，并抑制与T细胞耗竭相关的表型。在体内实验中，TALDO1缺失伴随免疫抑制性细胞浸润减少、效应T细胞活性增强以及肿瘤生长受抑。一致地，在患者来源的异种移植模型中，TALDO1沉默也显著抑制了肿瘤生长。

肝细胞癌进展的关键分子机制与潜在治疗靶点研究意义

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗不断取得进展，但HCC患者的长期预后仍然较差。因此，进一步阐明驱动HCC进展的关键分子机制，并识别潜在的治疗靶点，仍是当前研究的重点任务。

TALDO1促进HCC进展并促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成

为了进一步验证TALDO1在HCC进展中的作用，研究人员构建了TALDO1-KO Hepa1-6细胞系。将TALDO1-KO或对照组Hepa1-6细胞皮下植入C57BL/6小鼠。代表性肿瘤图像显示，与对照组相比，TALDO1敲除显著抑制了肿瘤生长，并伴随终末肿瘤重量的明显减少。Ki-67染色进一步显示，与WT组相比，TALDO1-KO组的增殖细胞数量显著减少。随后，通过尾静脉注射荧光素酶标记的Luc-Hepa1-6细胞，在C57BL/6小鼠中建立了实验性肺转移模型。体内成像显示，与WT组相比，TALDO1-KO组的整体肺转移荧光强度显著降低，这表明TALDO1敲除显著损害了HCC细胞的肺转移能力。此外，通过将TALDO1-KO或WT Hepa1-6细胞注射到C57BL/6小鼠肝脏中，建立原位肝脏种植模型。体内荧光成像显示，TALDO1-KO组的原位肿瘤表现出较弱的荧光信号。总的来说，这些体内研究结果表明，TALDO1促进了肝细胞癌（HCC）的肿瘤生长和转移。为了进一步验证TALDO1在人类HCC模型中的作用，研究人员建立了患者来源的异种移植（PDX）模型，并使用AAV-shNC或AAV-shTALDO1对小鼠进行治疗。代表性肿瘤图像显示，AAV-shTALDO1组的PDX肿瘤明显小于AAV-shNC组。此外，AAV介导的TALDO1敲低显著抑制了PDX肿瘤的生长，并在实验终点降低了肿瘤重量。这些结果进一步表明，TALDO1沉默抑制了患者来源的HCC肿瘤的生长，支持了TALDO1在HCC进展中具有促肿瘤作用。

为了更全面地评估TALDO1对肿瘤微环境的影响，研究人员对TALDO1-KO和WT组的同位肝肿瘤组织进行了流式细胞术分析。研究人员进一步对TALDO1-KO和WT组的肿瘤组织进行了mIF染色。结果显示，WT组中TALDO1、CD68和CD206的表达水平明显高于TALDO1-KO组。综上所述，这些发现进一步表明TALDO1有助于形成免疫抑制微环境。