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抑制自噬机制研究获进展！南昌大学团队发现潜在治疗靶点

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导读	泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）是一种细胞内蛋白质降解途径，在调节肿瘤发生和发展方面发挥着重要作用。

7月23日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“UBE4B promotes gastric cancer proliferation and metastasis by mediating FAT4 ubiquitination and degradation”，本研究旨在揭示 UBE4B 在胃癌（GC）发展中的功能意义及其重要机制。研究人员通过生物信息学分析、免疫组织化学（IHC）、蛋白质印迹法和实时 PCR 检测了 UBE4B 在人类胃癌样本、胃癌细胞系以及小鼠异种移植肿瘤模型中的表达情况。研究发现，UBE4B 在胃癌中高表达，并促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。TMT分析表明，脂肪瘤癌基因同源物 4（FAT4）是 UBE4B 的下游基因。蛋白质印迹实验和生物样本的透射电子显微镜（TEM）结果表明，UBE4B 抑制胃癌细胞的自噬，并通过泛素化直接结合并降解 FAT4。这些结果表明，UBE4B 可通过介导 FAT4 泛素化降解来抑制自噬并促进胃癌进展，本发现为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07794-8#Sec11

背景知识

胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大常见原因。尽管大多数国家胃癌的发病率在下降，但临床专家预测，随着人口老龄化，未来胃癌病例数量将会增加。由于胃癌的发病机制仍不清楚，必须确定新的更有前景的治疗靶点，以改善胃癌患者的预后。

UBE4B 促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭

研究人员利用 siUBE4B 和过表达质粒在 MKN45 和 AGS 细胞中敲低和过表达 UBE4B，以探究 UBE4B 在胃癌（GC）发展中的潜在作用。实时 PCR 分析 UBE4B mRNA 水平以及蛋白质免疫印迹实验分析 UBE4B 蛋白水平证实了 siUBE4B 和过表达质粒构建成功。集落形成实验的结果表明，与对照细胞相比，UBE4B 敲低的胃癌细胞形成的集落数量显著减少。UBE4B 过表达的胃癌细胞形成的集落数量显著增加。研究人员通过迁移实验评估了UBE4B 对细胞迁移的影响。UBE4B 敲低显著降低了胃癌细胞的迁移能力，而 UBE4B 过表达则显著促进了胃癌细胞的迁移。研究人员进一步通过迁移实验评估胃癌细胞的侵袭能力，结果表明，当 UBE4B 下调时，胃癌细胞的侵袭受到抑制，而其上调则促进了侵袭。研究人员进行了细胞计数试剂盒 8（CCK-8）实验以评估 UBE4B 对细胞增殖的影响。CCK-8 检测的结果表明，UBE4B 敲低降低了胃癌细胞的活力，而其过表达则提高了胃癌细胞的活力。

UBE4B 通过 FAT4 发挥其致癌作用

研究人员通过使用 PyMOL 软件和 GRAMM 在线网页进行分子对接，阐明了 UBE4B 调节 FAT4 的作用机制。

此外，研究人员评估了 UBE4B 介导的泛素化诱导的 FAT4 下调和上调对 UBE4B 诱导的胃癌细胞增殖的影响。研究人员为敲低和过表达分别设计了四个亚组，用于后续的细胞实验。CCK-8 和集落形成实验表明，UBE4B 的下调降低了 MKN45 细胞的增殖能力，而 FAT4 的敲低则恢复了 UBE4B 敲低细胞的增殖能力。同样，UBE4B 的过表达增加了 MKN45 细胞的增殖能力，而 FAT4 的过表达则恢复了 UBE4B 过表达细胞的增殖能力。随后，研究人员进行了迁移实验以检测细胞迁移和侵袭情况。结果表明，UBE4B 的下调降低了 MKN45 细胞的侵袭和迁移能力，而 FAT4 的敲低则恢复了 UBE4B 敲低细胞的侵袭和迁移能力。同样，UBE4B 的上调增强了 MKN45 细胞的侵袭和迁移能力，而 FAT4 的过表达则恢复了 UBE4B 过表达细胞的侵袭和迁移能力。