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京津沪医学联盟发力!上海交大/复旦/首医大/天医合作揭示癌症联合治疗创新策略

首页 » 《转》译 2天前 转化医学网 赞(2)
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导读
肿瘤的发生和发展需要高度铜,这一现象被称为铜增生。然而,其在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中的作用及潜在机制仍知之甚少。

7月28日,上海交通大学/复旦大学/首都医科大学/天津医科大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Targeting Intratumoral Copper Inhibits Tumor Progression via p62-Mediated EZH2 Degradation and Potentiates Anti-PD-1 Immunotherapy in Oral Squamous Cell Carcinoma”的研究论文,本研究发现,铜及其转运蛋白 SLC31A1 在口腔鳞状细胞癌(OSCC)中大量积累。通过 SLC31A1 siRNA 或铜螯合剂阻断铜的流入,可在体外和体内显著抑制 OSCC。机制上,研究人员发现沉默 SLC31A1 和使用铜螯合剂可通过抑制铜与 EZH2 的 E3 连接酶 SMURF2 结合,增加 p62 介导的 EZH2 在 Ub-K63 位点的泛素化,从而导致其自噬性降解。此外,铜螯合剂与抗 PD-1 治疗联合使用可有效抑制肿瘤生长,且 SLC31A1 水平高与抗 PD-1 治疗无反应显著相关。总之,铜在调节EZH2 蛋白稳定性方面所起的关键作用得以证实,并为口腔鳞状细胞癌患者提供了一种新的治疗方法,即使用铜螯合剂与抗 PD-1 疗法相结合。


https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417795

背景知识

 01 

口腔鳞状细胞癌(OSCC)是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中最常见的亚型,在全球范围内发病率和死亡率都很高。由于口腔鳞状细胞癌发病机制的复杂性和不确定性,晚期口腔鳞状细胞癌患者的 5 年总生存率仍然很低。尽管基因组和表观遗传学的改变在一定程度上导致了口腔鳞状细胞癌患者的生存率降低,但口腔鳞状细胞癌的发病机制仍远未被完全理解。最近,人们越来越关注铜在促进癌症发生中的作用。

降低肿瘤内铜含量可抑制体内外口腔鳞状细胞癌细胞生长

 02 

为了探究靶向铜代谢在口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞中的作用,研究人员采用了两种策略。首先,评估了 SLC31A1-1 和 SLC31A1-2 siRNA 的敲低效果,结果表明,沉默 SLC31A1 显著降低了 SLC31A1 的 mRNA 和蛋白质水平,导致口腔鳞状细胞癌细胞系(HN6、CAL27 和 SCC7)内铜离子浓度显著下降。同样,用铜螯合剂 TEPA 或 TTM 处理口腔鳞状细胞癌细胞系,降低了细胞内铜离子浓度,而未影响其他金属离子浓度,表明铜螯合剂 TEPA 或 TTM 对铜离子具有特异性靶向作用。


降低瘤内铜抑制OSCC细胞生长

接下来,研究人员发现减少细胞内铜显著降低了细胞增殖、球形成和集落形成能力,以及增殖相关ERK蛋白的磷酸化水平。与人口腔正常角质形成细胞(HOK)相比,OSCC细胞系对铜饥饿的敏感性更高,表明铜增生在肿瘤中具有更强的特异性,为铜螯合剂在OSCC中的靶向治疗提供了潜在的可能性。构建SLC31A1-KO HN6细胞株,检测其增殖能力和集落形成能力,观察结果与siSLC31A1一致。

鉴于在体外实验中通过降低细胞内铜含量可抑制口腔鳞状细胞癌(OSCC)细胞增殖,研究人员进一步研究了其对免疫缺陷裸鼠和免疫功能正常的 C3H 小鼠体内 OSCC 异种移植瘤生长的影响。结果表明,沉默 SLC31A1 显著降低了 OSCC 皮下异种移植瘤的体积和重量,并下调了免疫缺陷裸鼠和免疫功能正常的 C3H 小鼠体内增殖相关标志物的表达。同样,使用 TEPA 处理也取得了与沉默 SLC31A1 相似的效果,显著降低了 OSCC 皮下异种移植瘤的体积和重量,同时增殖标志物的表达也有所下降。而小鼠体重未受影响。这些发现表明,无论是通过沉默 SLC31A1 还是铜螯合来降低细胞内铜含量,均能有效抑制 OSCC 细胞在体外的增殖以及体内肿瘤的生长。

结论

 03 

综合来看,本研究阐明了通过抑制铜生成来抑制口腔鳞状细胞癌细胞恶性表型的一种新机制。研究人员发现了一条此前未知的调控途径,未来有必要进一步研究以全面描述这一途径,并探索其在其他癌症类型中的治疗潜力。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202417795

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