胃癌治疗新思路！中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/鞠怀强团队首次揭示TGF-β抑制肿瘤生长的分子机制，提出双重靶向治疗新策略

近日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华/鞠怀强团队在国际顶级学术期刊《Nature Communications》发表了一项关于胃癌TGF-β靶向治疗的重要研究。研究发现：虽然靶向TGF-β通路是胃癌治疗的潜在策略，但单纯抑制该通路可能意外释放肿瘤生长的“刹车”，盲目阻断可能适得其反，导致治疗效果不佳。研究首次揭示了TGF-β通过调节代谢酶DLD的活性来抑制肿瘤生长的分子机制，并提出了将TGF-β抑制剂与代谢调节剂联合使用的双重靶向治疗新策略。

抑制TGF-β信号未能改善胃癌模型的治疗效果

研究背景：TGF-β靶向治疗的悖论

转化生长因子-β（TGF-β）信号通路是细胞增殖、分化和凋亡的关键调节者，在肿瘤发生发展中扮演着复杂角色。在正常细胞和早期肿瘤中，TGF-β起抑制细胞增殖的作用；而在晚期肿瘤中，它却促进肿瘤进展和转移。

这种双重功能使得靶向TGF-β治疗陷入两难。理论上看，阻断TGF-β信号应能抑制肿瘤进展，但临床实践表明，针对TGF-β的单一疗法效果普遍不佳。

研究设计：发现单纯阻断TGF-β信号无效

TGF-β通过抑制TCA循环酶PDH和α-KGDH来限制胃癌代谢

研究通过对12对胃癌组织、癌旁正常组织和腹膜转移样本进行RNA测序分析，研究人员发现上皮间质转化（EMT）是胃癌进展过程中最显著激活的路径之一，而TGF-β通路是EMT的关键驱动因子。

临床数据分析显示，TGFB1和TGFBR1在胃癌组织中表达上调，且与患者总体生存率差相关。然而，当研究人员在胃癌原位患者来源异种移植（PDX）模型中使用两种TβR1抑制剂（galunisertib和vactosertib）进行干预时，却观察到了矛盾结果：尽管治疗减少了转移灶数量，却未能改善生存率。更令人惊讶的是，18FDG PET/CT扫描显示，虽然抗TGF-β治疗降低了转移信号，但原位肿瘤表现出更快的生长和更高的代谢活性。这表明单纯阻断TGF-β信号可能产生促肿瘤生长的意外效应。

机制突破：TGF-β如何通过代谢调控抑制肿瘤

DLD-K430去乙酰化介导TGFβ驱动的PDH/α-KGDH抑制和胃癌细胞生长抑制

DLD-K430乙酰化促进DLD二聚化及PDH/α-KGDH复合物的组装

为探究这一现象背后的机制，研究人员将目光投向肿瘤代谢领域。非靶向代谢组学分析显示，TGF-β1处理后的胃癌细胞代谢特征发生显著改变，三羧酸循环（TCA）通路尤其受到严重影响。

通过进一步实验，团队发现TGF-β1能同时抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）和α-酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH）的活性——这是TCA循环中的两个关键酶。深入研究揭示，这两种酶共享一个共同的E3组分：二氢硫辛酰胺脱氢酶（DLD）。

DLD是能量代谢中的核心分子。研究人员发现，TGF-β通过调节DLD第430位赖氨酸（K430）的乙酰化水平，影响DLD的二聚化及与PDH和α-KGDH酶复合体的组装，从而调控整个TCA循环通量。研究人员还成功制备了特异性识别DLD-K430乙酰化的抗体，并证实其在胃癌组织中的表达水平低于癌旁正常组织，在腹膜转移灶中最低，且与患者预后呈正相关。

乙酰化是一种动态可逆的蛋白质翻译后修饰，那么TGF-β如何调控DLD-K430的乙酰化水平？研究人员通过质谱分析发现，乙酰辅酶A乙酰转移酶1（ACAT1）是催化DLD-K430乙酰化的关键酶。

正常情况下，ACAT1位于线粒体内，可乙酰化DLD并增强其活性。而TGF-β刺激后，ACAT1发生从线粒体到细胞核的转位，无法再接触位于线粒体的DLD，从而导致DLD-K430乙酰化水平降低。

这一发现不仅解释了TGF-β如何调控DLD乙酰化，还揭示了代谢酶与信号通路之间的全新交互机制。

TGFβ1通过SMAD3/4依赖的ACAT1线粒体-核转位降低DLD-K430乙酰化

双重靶向：联合治疗突破耐药困境

双重靶向DLD和TGF-β信号可增强胃癌模型的疗效

基于上述发现，研究团队提出了一个创新性的治疗策略：同时靶向TGF-β信号和DLD代谢活性，以克服单一靶向TGF-β治疗的局限性。

研究人员使用了devimistat，一种脂酸类似物，可有效抑制PDH和α-KGDH复合物的活性。实验表明，devimistat能够与DLD直接结合。在体外实验中，devimistat有效抵消了galunisertib（TβR1抑制剂）对胃癌细胞生长的促进作用。更为重要的是，在胃癌原位PDX模型中，galunisertib和devimistat联合治疗显著抑制了肿瘤生长，并实现了肿瘤消退。

在腹膜转移和肺转移模型中，联合治疗同样显示出卓越的抗转移效果。机制上，devimistat通过抑制DLD活性，阻断了TGF-β抑制被解除后可能引发的代谢重编程，从而遏制了肿瘤的进展。

这种联合策略有效解决了抗TGF-β治疗引发的代谢适应性问题，为临床耐药提供了有前景的解决方案。针对TGF-β和DLD的双重靶向治疗在多种胃癌模型中都显示出显著效果。随着更多研究的推进，这一联合策略有望为胃癌患者提供新的治疗选择。

该研究不仅揭示了TGF-β通路在胃癌中的新机制，更启示我们在肿瘤治疗中需全面考虑信号通路的双向性，避免单一干预可能带来的意外后果。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64997-5

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