STTT | 湖南省肿瘤医院袁霞&中南大学周艳宏团队首次系统揭示INHBA通过双重路径推动结直肠癌恶性进展的分子机制

12月26日，湖南省肿瘤医院袁霞&中南大学周艳宏团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表一项重磅研究：首次系统揭示了INHBA（抑制素βA）通过双重路径——重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2表型极化和抑制线粒体依赖性铁死亡——推动结直肠癌恶性进展的分子机制，为靶向INHBA的联合治疗策略提供了新理论依据。

图形摘要

研究发现：INHBA高表达与CRC不良预后显著相关

INHBA在结直肠癌（CRC）中表达上调与疾病晚期和不良预后相关

研究团队通过分析TCGA、GEO等公共数据库及结肠癌组织芯片发现，INHBA在结直肠癌组织中显著上调，且其高表达与患者总生存期（OS）和无病生存期（DFS）缩短密切相关。多因素Cox回归分析进一步确认，INHBA是影响CRC预后的独立风险因子。在动物模型中，INHBA过表达可促进移植瘤生长，而敲低INHBA则显著抑制肿瘤增殖与侵袭，证实了其直接的致癌作用。

免疫调控：INHBA通过琥珀酸/SUCNR1轴驱动肿瘤相关巨噬细胞M2极化

INHBA基因沉默可抑制肿瘤微环境（TME）内肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2表型极化

肿瘤微环境中的免疫抑制是CRC进展的关键因素。研究首次发现，INHBA通过上调线粒体蛋白SLC25A10，促进琥珀酸从线粒体基质向胞外转运，激活巨噬细胞表面的琥珀酸受体SUCNR1，进而诱导TAMs向M2表型分化。

• 机制验证：在体外共培养实验中，INHBA敲低细胞的条件培养基可抑制巨噬细胞M2标记物及免疫抑制因子的表达，而外源补充琥珀酸可逆转这一效应。

• 临床关联：对93例CRC患者的组织分析显示，INHBA高表达肿瘤中CD68⁺巨噬细胞浸润显著增加，且集中分布于肿瘤边缘，提示INHBA塑造了免疫抑制性微环境。

INHBA通过激活琥珀酸/SUCNR1通路，驱动TAMs向M2表型转化（基于RNA-seq数据的KEGG富集分析结果）

INHBA通过上调SLC25A10激活琥珀酸/SUCNR1轴，从而促进TAMs的M2极化

代谢干预：INHBA通过mtGSH/GPX4轴抑制线粒体铁死亡

INHBA通过上调SLC25A10激活mtGSH/GPX4轴，抑制线粒体铁死亡

铁死亡是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡，而线粒体是其关键发生场所。研究阐明INHBA通过稳定SLC25A10蛋白，激活mtGSH/GPX4通路，抑制线粒体铁死亡：

• SLC25A10的双重功能：作为线粒体内膜转运体，SLC25A10既能外排琥珀酸激活免疫调控，又能介导胞质GSH进入线粒体，维持氧化还原平衡。

• 铁死亡抑制证据：INHBA敲低细胞中线粒体脂质过氧化产物MDA升高，GPX4活性降低，且电镜下呈现线粒体皱缩、嵴减少等铁死亡典型形态；而SLC25A10回补可部分逆转这些现象。

分子机制：INHBA作为支架蛋白阻碍SLC25A10泛素化降解

INHBA作为支架蛋白，阻止TRIM21介导的SLC25A10的泛素化和降解

研究进一步挖掘了INHBA调控SLC25A10的上游机制。Co-IP联合质谱分析发现，INHBA与E3泛素连接酶TRIM21、SLC25A10均存在相互作用：

• 支架蛋白功能：INHBA通过竞争性结合TRIM21，阻断其对SLC25A10的K48链接泛素化修饰，从而抑制SLC25A10的蛋白酶体降解。

• 靶向价值：TRIM21在CRC中低表达且与良好预后相关，而INHBA的高表达通过“劫持”这一保护性机制，间接稳定致癌蛋白。

INHBA通过激活线粒体蛋白SLC25A10驱动结直肠癌的侵袭性

未来展望：靶向INHBA或成免疫-铁死亡联合治疗新策略

基于上述机制，研究提出靶向INHBA可能突破当前CRC治疗瓶颈：

• 联合免疫治疗：INHBA驱动的M2-TAMs浸润与PD-1耐药相关，中和INHBA或可逆转T细胞耗竭，增强免疫检查点抑制剂疗效。

• 铁死亡诱导剂联用：针对INHBA高表达肿瘤，联合使用铁死亡诱导剂（如GPX4抑制剂）可能协同杀伤癌细胞。

该研究不仅阐明了INHBA在结直肠癌中通过“免疫微环境重编程” 与“线粒体铁死亡抑制” 双重机制驱动肿瘤进展，还提示靶向INHBA-SLC25A10-琥珀酸轴或联合免疫检查点抑制剂与铁死亡诱导剂，未来有望为晚期CRC患者提供更精准的治疗选择。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02518-y（转化医学网360zhyx.com）

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