Cancer Cell | 中山大学附属第一医院匡铭/尹长军/陈淑玲团队首次揭示PD-1抑制剂激活局部乙肝病毒B细胞应答

近日，中山大学附属第一医院匡铭/尹长军/陈淑玲团队在国际知名学术期刊《Cancer Cell》发表了一项重要研究成果：首次系统揭示了抗PD-1免疫治疗通过激活肿瘤微环境内针对乙型肝炎病毒的局部B细胞免疫应答，从而发挥抗肝细胞癌作用的全新机制，为肝癌免疫治疗提供了新的理论依据和治疗策略。

图形摘要

研究背景：超越传统T细胞认知

长期以来，学术界普遍认为效应T细胞的激活是抗PD-1疗法发挥抗癌效果的核心机制。然而，越来越多的临床证据表明，部分对抗PD-1治疗有良好应答的患者体内存在显著的B细胞浸润和三级淋巴结构形成，提示B细胞免疫可能在免疫检查点阻断治疗中扮演着被低估的重要角色。

为了深入探究这一现象，研究团队依托其正在开展的II期临床试验，对接受围手术期抗PD-1治疗的可切除复发性肝细胞癌患者进行了系统性机制研究。

核心发现：两种截然不同的免疫亚型

通过对患者肿瘤微环境的动态单细胞多组学分析，研究人员意外发现，晚期复发患者中存在两种截然不同的免疫亚型：一种以T细胞应答为主导，另一种则以B细胞应答为主导。其中，B细胞主导型的晚期复发患者表现出独特的免疫特征。

进一步通过克隆抗体库分析和空间配对的单细胞RNA测序/BCR测序技术，研究团队在B细胞主导型患者的肿瘤三级淋巴结构中观察到显著的体细胞高频突变现象。这种突变促进了针对乙型肝炎病毒核心抗原的高亲和力抗体产生。

机制揭秘：从病毒抗原到补体激活

研究进一步阐明，乙肝核心抗原被输出到细胞外空间，从而触发局部的B细胞和抗体应答以及补体系统的激活。在小鼠模型中，这些高亲和力的抗乙肝核心抗原抗体通过补体介导的抗肿瘤活性，显著增强了抗PD-1治疗的疗效。

研究首次揭示了肿瘤三级淋巴结构内增强的抗病毒B细胞免疫是抗PD-1治疗肝细胞癌的重要机制之一，这为理解为什么部分肝癌患者能从免疫治疗中获益提供了全新的视角。

研究意义与未来展望

这一发现不仅深化了人们对免疫检查点抑制剂作用机制的理解，更为临床上筛选免疫治疗优势人群、开发联合治疗策略提供了重要线索。研究表明，未来有望通过评估肿瘤组织中乙肝核心抗原的表达水平以及三级淋巴结构的成熟程度，来预测患者对抗PD-1治疗的反应性。此外，靶向乙肝核心抗原的联合治疗策略也有望成为提高肝癌免疫治疗效果的新方向。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(26)00297-7

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