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增进胃癌免疫抑制理解！南京医科大学第一附属医院:胃癌免疫治疗有前景的靶点

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导读	癌症相关成纤维细胞（CAFs）在胃癌中的免疫调节作用已被越来越多地认识到。本研究旨在识别特定的CAF亚群，并阐明其免疫抑制作用的机制。

12月21日，南京医科大学第一附属医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“CD146+CAFs mediate immunosuppression in gastric cancer via COL4A1: potential therapeutic targets”，本研究中，研究人员对来自 9 对患者匹配的肿瘤组织和相邻正常组织的 8322 个高质量成纤维细胞进行了分析。鉴定出一种独特的癌相关成纤维细胞（CAF）亚群，即 CD146+ CAFs。CD146+ CAFs 在肿瘤微环境中显著富集，并与不良预后和 M2 样巨噬细胞浸润相关。肿瘤细胞通过 JAG1-NOTCH3 和 LGALS3-CD146 信号通路促进 CD146+ CAFs 的扩增。从机制上讲，NOTCH3 是 CD146+ CAFs 的主要调节因子。肿瘤细胞来源的 JAG1 与 CD146+ CAFs 上的 NOTCH3 结合，触发 PI3K/AKT 介导的 CD146 转录，并增强 COL4A1 的分泌。功能上，CD146+ CAF 衍生的 COL4A1 与巨噬细胞 CD44/IL7R 结合，驱动巨噬细胞向 M2 样极化，从而抑制 CD8+ T 细胞功能。体内阻断 CD146 或 COL4A1 可抑制 M2 极化，恢复 CD8+ T 细胞活性，并抑制肿瘤生长。

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e013577#sec-36

免疫疗法在胃癌治疗中的困境与挑战

免疫疗法已成为治疗多种实体瘤的一种很有前景的治疗手段。然而，其在胃癌中的疗效有限，未能达到临床预期。例如，KEYNOTE-061、KEYNOTE-062 和 JAVELIN Gastric 300 等 3 期临床试验均未能证明程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）或程序性死亡配体 1（PD-L1）单药疗法在晚期胃癌患者中的疗效优于标准化疗。此外，在一线化疗后使用 PD-L1 抑制剂进行维持治疗也未带来显著的生存获益。尽管 PD-1 阻断与化疗的联合疗法在部分患者中改善了预后，但这些获益仅限于符合严格入选标准的亚组患者。肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制仍是胃癌免疫治疗的主要障碍，这凸显了阐明其潜在机制的紧迫性。

靶向CD146或COL4A1的中和抗体增强CD8+ T细胞功能并在体内抑制肿瘤生长

为了评估 CD146+CAFs 对肿瘤生长的影响以及在体内阻断 CD146 或 COL4A1 的治疗潜力，研究人员将分离出的 CD146+CAFs 与 AGS 细胞（比例为 1：1）皮下共注射到 NCG 小鼠体内，以建立 CDX 模型。随后，通过尾静脉向 NCG 小鼠输注来自健康供体的人类外周血单个核细胞（PBMCs），以重建小鼠的免疫功能，从而在该体内模型中研究人类免疫反应。研究人员将小鼠随机分组，分别接受腹腔注射抗 CD146 和抗 COL4A1。来自不同供体的 PBMCs 处理的三组肿瘤在肿瘤大小方面没有显著差异。

两种抗体治疗均显著抑制了肿瘤生长。联合注射使血清中 IL-10 和 TGF-β1 升高（p<0.001），而抗 CD146 或抗 COL4A1 则显著降低了这两种因子的水平。机制上，多重免疫荧光分析显示联合注射组中 M2 样巨噬细胞（CD206+）增多（p<0.001），而两种抗体治疗均显著减少了其数量。相反，抗 CD146 或抗 COL4A1 显著增强了肿瘤内 CD8+T 细胞的浸润。经过这些治疗后，CD146、NOTCH3、COL4A1 及相关关键信号蛋白的表达水平显著改变。