突破性研究！虞朝辉/马雄/尤征瑞团队发现骨髓来源CD169+巨噬细胞是自身免疫性肝炎的关键驱动因素，系统揭示其作用机制

近日，浙江大学医学院附属第一医院虞朝辉、上海交通大学附属仁济医院马雄&尤征瑞团队在国际知名期刊《Experimental & Molecular Medicine》发表一项突破性研究：系统揭示了骨髓来源CD169⁺巨噬细胞在自身免疫性肝炎发生发展中的核心作用。这类巨噬细胞通过分泌特定趋化因子，主动招募更多炎性细胞到达肝脏，形成恶性循环，从而加剧自身免疫性肝炎的病理损伤。这一发现不仅深化了对自身免疫性肝炎发病机制的认识，也为开发针对该疾病的新型靶向治疗策略提供了科学依据。

图形摘要

CD169⁺巨噬细胞与AIH炎症程度密切关联

AIH患者肝脏中CD169+巨噬细胞增多

为了解CD169⁺巨噬细胞与自身免疫性肝炎的临床关联，研究人员首先分析了患者肝组织样本。结果显示，与健康对照和其他肝病患者相比，自身免疫性肝炎患者肝脏中CD169⁺巨噬细胞数量显著增加。

更值得注意的是，这种增加与疾病严重程度呈现明确正相关。CD169⁺巨噬细胞的浸润程度随肝炎症状加重而上升，并与ALT、AST等肝功能指标呈强烈正相关。甚至肝脏炎症分级与CD169⁺巨噬细胞数量的相关系数达到了0.8501，表明它们在自身免疫性肝炎的炎症进程中可能发挥了关键作用。

注射ConA的小鼠肝脏中CD11b+F4/80+Ly6C+CD169⁺巨噬细胞增多

骨髓来源的CD169⁺巨噬细胞是致病关键

清除CD169+巨噬细胞改善了ConA诱导的AIH

研究团队通过构建CD169^-DTR小鼠模型，实现了对CD169⁺巨噬细胞的特异性清除。当用白喉毒素处理这类转基因小鼠以清除CD169⁺细胞后，ConA诱导的自身免疫性肝炎小鼠肝功能指标显著改善，肝坏死面积减小，存活率提高。

为进一步确定致病细胞来源，研究人员进行了骨髓移植实验。结果明确显示，骨髓来源的CD169⁺巨噬细胞而非肝脏固有的库普弗细胞，是推动自身免疫性肝炎进展的关键群体。

这一发现具有重要意义，因为它区分了肝脏中不同来源的巨噬细胞亚群在疾病中的不同功能，为精准靶向治疗提供了方向。

CD169⁺巨噬细胞清除后免疫微环境发生改变

IFNγ-CD169-CCL12轴的作用机制

单细胞测序分析揭示CD169⁺巨噬细胞具有IFNγ应答特性

在机制探索方面，研究团队发现CD169⁺巨噬细胞是IFNγ反应性的。在自身免疫性肝炎环境中，IFNγ信号能够上调CD169的表达，形成正反馈循环。

单细胞RNA测序分析进一步揭示，CD169⁺巨噬细胞选择性高表达趋化因子CCL12。与其他趋化因子相比，CCL12在CD169⁺巨噬细胞中的上调最为显著。在IFNγ刺激下，CD169⁺巨噬细胞的CCL12产生进一步增加。

CCL12通过与其唯一受体CCR2结合，招募更多的单核细胞和巨噬细胞至肝脏炎症部位。这种“巨噬细胞放大器”效应使得肝脏炎症不断加剧，形成恶性循环。

 CD169⁺巨噬细胞在AIH中选择性表达CCL12

靶向CD169⁺巨噬细胞的治疗潜力

CCL12招募单核细胞和巨噬细胞，中和CCL12可改善AIH

基于上述发现，研究团队测试了中和CCL12的治疗策略。结果显示，阻断CCL12能够显著减轻ConA诱导的肝损伤，降低单核细胞和巨噬细胞的肝脏浸润。

值得注意的是，CD169⁺巨噬细胞的清除还导致了调节性T细胞比例的上升，这表明它们可能在维持免疫平衡方面具有多重作用。

这一发现为理解自身免疫性肝炎的免疫失调提供了新视角，并提示针对CD169⁺巨噬细胞或其下游信号分子的靶向干预，可能成为自身免疫性肝炎的潜在治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s12276-025-01607-w

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