Cell 重磅发布！哈佛大学庄小威教授领衔开发革命性空间转录组技术，首次实现全转录组范围异构体分辨率的单细胞成像

近日，哈佛大学庄小威教授领衔在国际顶级学术期刊《Cell》发表了一项突破性研究成果：成功开发出名为RT&T-AMP-MERFISH的新型空间转录组学技术，首次实现了在完整组织中同时对单个细胞进行全转录组范围、异构体分辨率的空间成像，新技术可同时检测约33,000种RNA分子，揭示大脑基因表达的精细空间图谱，这为理解细胞和组织功能的分子基础开辟了新途径。

图形摘要

技术创新：破解空间转录组学的核心难题

近年来，空间转录组学技术的发展使科学家能够在完整组织中分析单个细胞的基因表达谱。然而，现有的成像方法虽然空间分辨率高，但通常只能检测有限数量的基因；而测序方法虽能覆盖全转录组，却难以达到单细胞级别的空间分辨率。此外，由于许多基因存在多种异构体，区分这些异构体并进行高空间分辨率测量一直是重大挑战。

研究团队开发的RT&T-AMP-MERFISH技术巧妙解决了这一困境。该方法通过原位反转录和转录放大，将每个原始转录本转化为多个RNA扩增子，再结合多重错误校正荧光原位杂交技术，实现了对短RNA序列的高灵敏度检测。

惊人数据量：小鼠大脑中同时成像约33,000种RNA

利用这一创新技术，研究团队在小鼠大脑组织中进行了大规模成像实验：约23,000个基因被成功成像，约占小鼠大脑蛋白编码和长链非编码RNA基因的85%，约10,000个异构体被同时检测，涵盖约4,000个基因的不同转录变体，总计约33,000种不同的RNA序列在单细胞水平上被清晰识别。研究结果显示，RT&T-AMP-MERFISH的数据高度可重复，与传统的批量RNA测序结果表现出优异的相关性，且未引入明显的定量偏差。

重要发现：揭示大脑的空间基因程序与细胞通讯

通过对海量数据的系统分析，研究团队获得了多项重要发现：

• 空间基因模块识别：通过空间热点分析，研究人员识别出与大脑解剖结构相对应的基因模块。

• 细胞类型特异性差异表达：同一细胞类型在不同脑区表现出显著的转录差异。

• 细胞间通讯网络：基于配体-受体分析，研究揭示了丰富的细胞间通讯模式。

突破性进展：异构体分辨率的空间转录组学

该研究最引人注目的突破在于实现了异构体水平的空间分析。研究发现：

• 广泛的区域和细胞类型特异性异构体使用：例如，Mef2c基因的不同异构体在大脑中呈现截然不同的空间分布模式——蛋白编码异构体Mef2c-218高度富集于皮质神经元，而非编码异构体则更广泛地表达。

• 脑结构中丰富的异构体特异性：脉络丛和海马体是两个特别值得关注的区域。在脉络丛中，铜转运蛋白Slc31a1的一个特定异构体（Slc31a1-201）的表达量比另一异构体高出10倍以上，提示其在脑铜代谢中发挥特殊作用。

• 神经元与非神经元细胞间的异构体转换：许多基因在神经元和胶质细胞之间表现出明显的异构体切换现象，如Gphn、Ntrk2等基因的不同异构体分别在神经元和非神经元细胞中富集。

研究意义与未来展望

RT&T-AMP-MERFISH大幅扩展了基于成像的单细胞空间转录组学的转录组覆盖范围，使我们能够在天然组织环境中以高空间分辨率进行全转录组和异构体分辨率的测量。未来该技术有望广泛应用于神经系统疾病研究、肿瘤微环境分析、发育生物学等，为疾病诊断和治疗靶点发现提供新的分子标志物。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00747-6

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