突破性研究！清华大学丁胜/马天骅团队双靶向药理学UFMylation抑制重编程肿瘤和免疫微环境以实现长期胶质母细胞瘤消退

近日，清华大学丁胜/马天骅团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一项突破性研究成果：研究首次揭示已获FDA批准的肺癌靶向药奥希替尼（Osimertinib）以及新型小分子化合物CP-24，能够通过抑制一种名为UFMylation的新型蛋白质修饰过程，实现对胶质母细胞瘤（GBM）的双重打击——既直接杀伤肿瘤细胞，又重塑肿瘤免疫微环境。更令人振奋的是，在免疫健全的小鼠模型中，奥希替尼治疗使65%的荷瘤小鼠实现肿瘤完全消退，并建立了持久的抗肿瘤免疫记忆，再次遭遇肿瘤攻击时可迅速将其清除。

鉴定出奥希替尼和CP-24是DDRGK1-UFL1相互作用的强效破坏剂

研究背景：胶质母细胞瘤亟待突破的治疗困境

胶质母细胞瘤是最常见也最具侵袭性的原发性脑恶性肿瘤，五年生存率不足%。目前的标准治疗方案——手术切除联合放疗和替莫唑胺化疗——仅能带来有限的生存获益，且常因肿瘤耐药、严重副作用和治疗不便等问题而效果不佳。寻找更有效、更便捷的治疗策略已成为神经肿瘤领域的迫切需求。

研究亮点：高通量筛选助力破解UFMylation抑制难题

UFMylation是一种近年来被鉴定的类泛素化蛋白质修饰过程，在维持细胞应激稳态，特别是内质网应激调控中发挥关键作用。然而，由于缺乏高效的小分子抑制剂，针对这一通路的生物学研究和治疗探索一直进展缓慢。

本研究中，研究人员采用基于NanoBRET的高通量筛选技术，结合计算机虚拟筛选，从近45万种化合物中成功鉴定出两种能够有效破坏UFMylation E3连接酶复合体核心蛋白DDRGK1与UFL1相互作用的化合物：奥希替尼和CP-24。

值得关注的是，奥希替尼原本是针对EGFR T790M突变的选择性抑制剂，但本研究揭示其通过一种此前未被认知的共价结合机制，直接与DDRGK1蛋白结合，从而全局性抑制UFMylation过程，而CP-24则是一种新型非共价抑制剂。

双重作用机制：直击肿瘤+激活免疫

研究显示，这两种化合物都能有效抑制UFMylation，阻断内质网自噬过程，诱导内质网应激，从而显著降低胶质母细胞瘤细胞的活力。更重要的是，它们还能增强肿瘤细胞对标准化疗药物替莫唑胺和放疗的敏感性。

除了直接的抗肿瘤效应，这两种化合物还展现出强大的免疫调节活性——促进巨噬细胞向具有抗肿瘤活性的M1型极化。这一发现为将免疫学上的“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤提供了新的策略。

进一步的机制研究表明，奥希替尼的抗肿瘤免疫增强作用主要通过三条途径实现：促进巨噬细胞M1型极化、扩增T细胞群体、以及降低肿瘤浸润T细胞表面PD-1蛋白水平。这一发现提示，奥希替尼可能通过解除肿瘤微环境的免疫抑制状态，将原本被肿瘤“劫持”的免疫系统重新动员起来对抗癌症。

动物实验：从肿瘤消除到免疫记忆

在动物实验中，奥希替尼凭借其优异的药代动力学特性，在免疫功能缺陷小鼠模型中显著抑制了肿瘤生长。而在免疫健全的C57BL/6J小鼠模型中，结果更加惊人：约65%的荷瘤小鼠在接受奥希替尼治疗后实现了肿瘤完全清除，并像健康小鼠一样长期存活。

更为重要的是，这些治愈的小鼠形成了持久的抗胶质母细胞瘤免疫记忆。当研究人员在初次移植28周后，在对侧大脑半球再次接种肿瘤细胞时，所有小鼠均能在短时间内快速清除肿瘤，重新恢复到无瘤状态。这一成果在此前的胶质母细胞瘤治疗研究中从未实现。

研究意义与未来展望

目前，奥希替尼在胶质母细胞瘤中的临床应用几乎仅限于携带EGFR基因突变的患者。而本研究的突破性发现表明，即使在EGFR野生型的胶质母细胞瘤中，奥希替尼同样展现出强大的治疗效果。这项研究不仅首次报道了靶向DDRGK1-UFL1相互作用的小分子抑制剂，更确立了UFMylation抑制作为一种双靶向治疗策略的概念——同时干扰肿瘤生存通路和重编程免疫微环境。这一策略为胶质母细胞瘤的持久控制开辟了全新的治疗方向，也为其他涉及蛋白质降解异常和内质网应激反应的疾病的治疗提供了新的思路。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02819-w

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