重磅综述！复旦大学附属肿瘤医院王中华团队全面解码肿瘤演化：从信号通路到精准治疗新策略

近日，复旦大学附属肿瘤医院王中华团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“Tumor evolution: signaling pathways, molecular mechanisms and therapeutic targets”的重磅综述文章：系统梳理了肿瘤演化这一前沿领域的最新研究进展，为破解肿瘤异质性、耐药性等临床难题提供了全新的理论框架和治疗思路。

肿瘤演化研究里程碑的历史时间线

肿瘤演化：达尔文理论与癌症的交汇

肿瘤演化模型

癌症作为全球发病率和死亡率最高的疾病之一，其最令人棘手的特点在于高度的异质性、基因组不稳定性和适应性可塑性。传统治疗往往难以根除所有肿瘤细胞，原因就在于肿瘤并非一成不变，而是像生物进化一样在不断演变。

早在1976年，科学家就提出将达尔文的进化论应用于肿瘤研究，认为肿瘤的发生发展遵循“物竞天择，适者生存”的原则。然而，受限于技术手段，长期以来科学家难以动态追踪肿瘤的演化过程。近年来，高通量测序、单细胞组学、空间转录组学、谱系追踪以及液体活检等技术的飞速发展，终于让研究者得以一窥肿瘤演化的全貌。

三维调控网络：解密肿瘤演化的内在密码

肿瘤演化中多维调控因素概述

文章首次从细胞内、细胞外和外源性三个维度，全面解析了驱动肿瘤演化的多层次调控机制：

• 细胞内层面：基因组的“暗流涌动”

肿瘤细胞的基因组处于高度不稳定的状态。APOBEC3家族胞苷脱氨酶的异常活性可诱导大量突变；染色体外DNA（ecDNA）的存在使致癌基因得以快速扩增和传播；染色体不稳定性则导致拷贝数变异、非整倍体等现象频发，这些因素共同构成了肿瘤异质性的遗传基础。

此外，表观遗传可塑性和代谢重编程也在肿瘤演化中扮演关键角色。DNA甲基化模式的改变、组蛋白修饰的动态调节，以及著名的“瓦博格效应”（有氧糖酵解），都为肿瘤细胞适应微环境压力提供了灵活的策略。

• 细胞外层面：微环境的“生态博弈”

肿瘤微环境中的缺氧条件、肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞等，共同塑造了一个复杂的生态系统。免疫编辑理论揭示了肿瘤如何在免疫监视下经历“清除—平衡—逃逸”三阶段演化。值得注意的是，免疫逃逸并非静态终点，而是一个随治疗压力不断演化的动态过程。

• 外源性层面：治疗压力的“人工选择”

化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗等干预手段，实际上构成了强大的选择性压力，推动肿瘤克隆的重新洗牌。例如，EGFR抑制剂治疗非小细胞肺癌时，T790M突变的出现就是典型的治疗驱动演化案例；铂类药物可直接诱导BRCA2回复突变，导致耐药性的产生。

演化模型：从线性到分支再到跳跃

肿瘤演化轨迹中的临床结局

文章详细阐述了多种肿瘤演化模型。传统的线性演化模型认为突变逐步累积，优势克隆依次取代前代，但越来越多的证据表明，分支演化更为普遍——多个亚克隆从共同祖先分化后平行扩张，形成复杂的系统发育树。

此外，中性演化和间断平衡演化等非达尔文模型的提出，进一步丰富了我们对肿瘤演化复杂性的认识。后者认为，肿瘤早期可能发生灾难性的基因组事件，在短时间内爆发式产生大量变异，随后进入稳定扩增阶段。

治疗新策略：以“演化思维”对抗癌症

肿瘤演化的潜在治疗靶点

基于对肿瘤演化的深入理解，研究者提出了多项创新治疗策略：

• 阻断演化源头：靶向APOBEC3酶、多胺代谢、SIRT3线粒体去乙酰化酶等，从源头上遏制基因组不稳定性。

• 预防性联合治疗：针对EGFR和BRAF等关键驱动基因的双靶向治疗，可显著延缓耐药出现。PALOMA-3研究显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善HR阳性乳腺癌患者的无进展生存期。

• 适应性治疗：与传统最大耐受剂量策略不同，适应性治疗通过动态调整用药方案，维持敏感与耐药克隆之间的平衡，实现长期肿瘤控制。在前列腺癌和卵巢癌模型中，该方法已将疾病控制时间延长至27个月以上。

• 纳米医学与精准免疫治疗：纳米颗粒的多靶点递送能力、铜伴侣抑制策略、STING激动剂联合免疫检查点阻断等新兴方法，正在开辟肿瘤治疗的新疆域。

未来展望：从一刀切到演化定制

未来的癌症治疗，关键在于能否打破肿瘤的适应性演化过程。通过多区域活检和液体活检实时监测肿瘤演化轨迹，结合计算建模预测个体化风险，有望实现真正意义上的精准医疗。目前，多项基于液体活检驱动的治疗决策临床试验正在进行中，其结果将为肿瘤演化理论的临床应用提供关键证据。随着我们对肿瘤演化信号通路和分子机制的深入理解，更加有效、个性化的治疗策略必将为全球癌症患者带来新的希望。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02850-x

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