国家蛋白质科学中心（北京）唐丽&中南大学陈小平团队发现动脉粥样硬化新标志物，设计靶向脂质纳米颗粒显著减轻动脉粥样硬化

近日，国家蛋白质科学中心（北京）唐丽&中南大学陈小平团队一项发表于《Nature Communications》的最新研究发现：GPNMB（糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B）在动脉粥样硬化斑块泡沫细胞中高表达，参与细胞内脂蛋白处理和泡沫细胞形成过程。GPNMB是一种跨膜蛋白，早在2015年，科学家就发现它在衰老细胞表面富集，成为识别衰老细胞的重要标志物。

研究揭示了 GPNMB 在泡沫巨噬细胞中调控脂蛋白处理过程的整体机制

GPNMB：从衰老标志到动脉粥样硬化关键因子

GPNMB 的表达水平与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关

该研究表明，GPNMB在动脉粥样硬化患者的血管内皮细胞和白细胞中表达上调。GPNMB在动脉粥样硬化斑块的泡沫细胞中特异性高表达。

对人类和小鼠动脉粥样硬化斑块的单细胞RNA测序分析显示，GPNMB在巨噬细胞源性泡沫细胞中表达水平最高。临床数据进一步表明，血浆中可溶性GPNMB（sGPNMB）水平与动脉粥样硬化严重程度呈正相关，sGPNMB高的患者，其Gensini评分、SCORE风险评分和ASCVD风险评分也相应较高。

GPNMB 蛋白在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中特异性高表达

机制解析：GPNMB如何调控泡沫细胞形成

转录因子 TFEC 在动脉粥样硬化过程中上调巨噬细胞的 GPNMB 表达

为探究GPNMB在动脉粥样硬化中的具体作用机制，研究人员进行了一系列实验。研究发现，转录因子TFEC能上调动脉粥样硬化斑块泡沫细胞中GPNMB的表达。

活细胞成像显示，GPNMB阳性囊泡参与脂蛋白的内化和运输。当GPNMB发生突变时，细胞内脂滴形成受损，同时脂质β氧化和溶酶体脂解增强，导致巨噬细胞泡沫化减少。此外，研究还发现GPNMB突变促进了溶酶体介导的脂解。GPNMB突变增强了溶酶体的降解能力和膜完整性，降低了溶酶体pH值，增加了自噬溶酶体的数量。

在验证GPNMB作为治疗靶点的潜力时，研究人员构建了GPNMB突变和小鼠模型。实验结果表明，全身性GPNMB突变或髓系特异性GPNMB敲除显著减轻了动脉粥样硬化负担。这些发现表明，抑制巨噬细胞中GPNMB的功能可能是一种潜在抗动脉粥样硬化策略。

通过基因手段抑制或消除 GPNMB 的功能，能减轻模型小鼠的动脉粥样硬化

治疗突破：靶向GPNMB的脂质纳米颗粒显成效

使用靶向 Gpnmb 的 siRNA 纳米药物进行治疗，可缓解小鼠的动脉粥样硬化病情

基于上述发现，研究团队探索了靶向泡沫细胞中GPNMB的治疗潜力。他们设计了靶向病变巨噬细胞的siRNA脂质纳米颗粒（LNPs），用于特异性沉默斑块泡沫细胞中的GPNMB。这些脂质纳米颗粒表面耦合了抗CD36和抗TREM2抗体，以提高对巨噬细胞源性泡沫细胞的靶向性。实验表明，LNPs-siGPNMB能有效抑制巨噬细胞泡沫化，与GPNMB突变和髓系特异性GPNMB敲除巨噬细胞中的观察结果一致。

在动脉粥样硬化小鼠模型中，LNPs-siGPNMB治疗显著减轻了动脉粥样硬化负担，并降低了血清甘油三酯、总胆固醇和LDL-C水平。这一治疗策略在早期和晚期动脉粥样硬化中均显示疗效，为动脉粥样硬化的治疗提供了新思路。

研究意义与未来展望

GPNMB已成为连接细胞衰老与动脉粥样硬化的关键分子桥梁。一方面，针对GPNMB的疫苗能够选择性清除衰老细胞，延缓衰老进程；另一方面，调控GPNMB表达可影响动脉粥样硬化发展，为治疗提供了新靶点。

随着靶向GPNMB的脂质纳米颗粒技术在动物模型中的成功验证，未来研究将聚焦于优化递送系统，提高靶向效率，并评估长期安全性。目前正在逐步将GPNMB相关的基础研究发现转化为切实可行的临床干预策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-65224-x（转化医学网360zhyx.com）

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