重磅研究！中山大学李伟忠&清华大学张学工团队构建目前最全面的人类肺部单细胞图谱：整合62个数据集，920万细胞，1807名样本

近日， 中山大学李伟忠&清华大学张学工团队在国际知名期刊《eBioMedicine》（柳叶刀子刊）发表了目前最全面的人类肺部单细胞图谱—uniLUNG，该研究整合了62个公共数据集、920万个细胞及1807名捐赠者的样本，覆盖健康状态和17种肺部疾病，为肺病机制研究和精准治疗提供了突破性资源。这一图谱不仅构建了多层次细胞注释框架，还发现了与免疫紊乱相关的罕见细胞亚群，为肺癌转移防治和免疫治疗策略优化开辟了新路径。

uniLUNG核心图谱的构成与数据集整合方法的基准测试

突破性图谱构建：多疾病整合与空间多组学分析

基于uHAF的uniLUNG核心图谱实现可靠的细胞重新注释

uniLUNG的核心突破在于其规模与深度。研究团队通过系统性评估18种数据整合算法，最终选择scANVI方法构建核心图谱，成功标注60种细胞类型，包括上皮细胞、淋巴细胞、髓系细胞等主要类别。此外，研究结合空间转录组与蛋白组数据，揭示了肿瘤微环境中的空间细胞互作规律。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现的抗药性生态位（以增殖肿瘤细胞和血管内皮细胞为主）与患者较短的生存期显著相关，而应答性生态位（富集M1/M2巨噬细胞与CD4⁺ T细胞）则预示更好的免疫治疗反应。

肺部健康与多种疾病状态的分析

关键发现：罕见细胞亚群成疾病干预新靶点

 T样B细胞与淋巴样单核细胞的表征与验证

研究首次报道了两个新型细胞亚群：

• 淋巴细胞样单核细胞（Lym-monocytes）：高表达TMSB4X、ZEB1等淋巴细胞标志物，在肺纤维化、尘肺病等患者中显著富集，其存在与T细胞耗竭及线粒体能量代谢紊乱密切相关。

• T样B细胞（T-like B cells）：同时携带T细胞标记（如RGS1、GZMA）和B细胞特征，在COVID-19重症患者、肺癌及慢性阻塞性肺病（COPD）中比例升高，可能通过补偿T细胞功能缺陷参与免疫调节。

单细胞转录因子分析进一步显示，ETS因子在Lym-monocytes中特异性激活，驱动其淋巴细胞样特征；而T样B细胞则高表达KLF6等调控因子，与T细胞衰竭信号通路高度关联。

肺癌亚型转化的单细胞转录组分析

临床价值：预测肺癌转化与免疫治疗反应

NSCLC样SCLC细胞亚群的空间表征

空间多组学分析表明，uniLUNG能精准识别肺癌转化过程中的关键过渡态细胞。研究团队发现一类“NSCLC样SCLC”细胞亚群，其在NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）转化过程中扮演桥梁角色，并驱动肿瘤微环境重塑。该群体呈现独特的基因表达特征，在TCGA数据库的肺癌患者中，其活跃度与预后不良显著相关。

此外，通过分析234例接受PD-1/PD-L1抑制剂的NSCLC患者样本，研究发现巨噬细胞PD-L1表达水平较肿瘤细胞PD-L1具有更优的疗效预测价值。这为目前仅依赖肿瘤细胞PD-L1的免疫治疗筛选标准提供了改进方向。

NSCLC样SCLC细胞对LUAD和LUSC肿瘤微环境中细胞间依赖性及信号发送者效应的重塑

研究意义与未来展望

uniLUNG图谱已建立公开平台，支持多维度数据检索与个性化分析。该资源不仅为肺肠轴、菌群-免疫互作等传统理论提供分子证据，还有望通过标志物挖掘助力早期诊断和药物开发。随着空间多组学技术的整合，uniLUNG或将成为探索肺癌进化、免疫耐药及跨器官互作的核心工具。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00469-4/fulltext

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