突破性发现！中山大学肿瘤防治中心高益军/王峰/廖雯婷/赵齐揭示KRAS突变结直肠癌耐药机制，设计三重靶向治疗突破耐药新策略

近日，国际顶级学术期刊《Cancer Cell》最新发表了一项中山大学肿瘤防治中心高益军/王峰/廖雯婷/赵齐团队关于KRAS突变结直肠癌治疗耐药机制的重要研究。研究发现：结直肠癌细胞在应对KRAS和EGFR双重靶向治疗时，会采取一种特殊的“细胞变身”策略得以幸存。这一发现不仅解释了临床治疗中耐药性产生的根源，更提出了通过联合靶向FGFR3来克服耐药性的全新三重靶向治疗策略，对结直肠癌未来的精准治疗具有一定的指导意义。

图形摘要

靶向KRAS：结直肠癌治疗的重大挑战与希望

KRAS是人类恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，是结直肠癌、胰腺癌等高死亡率肿瘤的重要驱动基因。在高达50%的结直肠癌病例中可观察到KRAS突变，这使得它成为治疗的重要靶点。

近年来，针对KRAS G12C突变的抑制剂与EGFR抗体联合使用，已经改变了KRAS G12C突变结直肠癌的治疗策略。这种组合疗法在患者中实现了34%-46的客观缓解率，获得了美国FDA的加速批准。然而，希望背后隐藏着挑战，大多数患者在接受联合治疗后数月内就会产生耐药性并复发，这种耐药性的产生机制成为临床上面临的主要难题。

细胞变身：耐药性产生的惊人发现

KRAS-EGFR抑制后残留结直肠癌病灶中潘氏样细胞状态的富集

为了深入研究耐药机制，研究团队利用了基因工程小鼠模型、患者来源的类器官和移植瘤模型以及临床标本开展研究。一组实验发现，当KRAS和EGFR同时被抑制后，存活的结直肠癌细胞获得了一种潘氏样细胞状态。

潘氏细胞通常位于小肠隐窝底部，是一种分泌性上皮细胞，在维持肠道组织稳态方面发挥着重要作用。研究人员观察到，在双重靶向治疗下，肿瘤细胞逐渐向这种潘氏样状态转变。通过单细胞RNA测序技术，团队追踪了癌细胞在治疗过程中的细胞状态转变。他们发现，结直肠癌细胞会经历一个类似休眠的耐受状态，最终过渡到潘氏样状态。

这种转变不是永久性的。当停止药物治疗后，这些潘氏样细胞会迅速恢复至原始状态，这表明这种耐药策略是癌细胞的一种可塑性应对机制。

KRAS和EGFR联合抑制通过转分化作用诱导潘氏样细胞的出现

SMAD1-FGFR3轴：破解耐药机制的关键信号通路

CRISPR筛选鉴定SMAD1是潘氏样状态转变和治疗抵抗的驱动因子

研究团队进一步通过CRISPR基因筛选技术，从1741个人类转录因子中确定了SMAD1是推动潘氏样细胞状态转变和治疗抵抗的关键调控因子。研究发现，KRAS-EGFR双重抑制会诱导SMAD1表达增加。更重要的是，SMAD1通过直接激活FGFR3的表达，推动癌细胞向潘氏样状态转变。

FGFR3信号通路在肠道发育过程中对潘氏细胞谱系特化具有已知作用。在癌症治疗背景下，这一通路被异常激活，成为耐药性的关键驱动力。研究人员发现，SMAD1和FGFR3之间的这种联系，为克服耐药性提供了一个有希望的治疗靶点。

SMAD1通过促进潘氏样状态转变驱动KRAS-EGFR联合疗法耐药

三重靶向治疗：突破耐药性的新策略

SMAD1-FGFR3信号轴驱动潘氏样状态转变并促进潘氏样细胞中MAPK信号重新激活

基于上述发现，研究团队测试了联合使用KRAS抑制剂、EGFR抗体和FGFR抑制剂的三重靶向治疗策略。在KRAS G12D突变的结直肠癌小鼠模型中，双重靶向治疗（MRTX1133和西妥昔单抗）仅能稳定疾病，而加入FGFR抑制剂futibatinib后，观察到肿瘤显著消退。重要的是，这种三重靶向治疗不仅有效抑制了肿瘤生长，还阻止了癌细胞的潘氏样转变。

在两种源自KRAS G12D突变结直肠癌患者的PDX模型中，三重靶向治疗也引发了深刻且持续的肿瘤消退，且没有引起明显的体重减轻，表明这种联合治疗方案具有良好的耐受性。

KRAS-EGFR联合抑制后人类残留结直肠癌肿瘤中潘氏样状态的富集

研究启示与未来展望

研究团队还分析了两名接受KRAS G12C抑制剂与EGFR抗体联合治疗的结直肠癌患者的配对活检组织。在治疗13个月和8个月后获得的残留肿瘤组织中，潘氏样细胞显著富集，证明了这一发现在临床上的相关性。这些临床样本数据表明，潘氏样细胞可塑性是一种在小鼠和人类KRAS突变结直肠癌模型中高度保守的耐药机制。

该研究SMAD1-FGFR3信号轴的发现为临床提供了明确的生物标志物和治疗靶点，对结直肠癌未来的精准治疗具有一定的指导意义。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00451-9

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