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促进癌细胞衰老!福建医科大学团队开发出提升胰腺癌化疗效果的创新策略

首页 » 《转》译 3天前 转化医学网 赞(2)
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导读
联合化疗和免疫疗法在胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗上未能取得突破。化疗诱导的细胞衰老可能是解决这一问题的一个潜在方案。

7月21日,福建医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了一篇题为“SenExo-cCCT2 Reprograms Senescence Response and Anti-Tumor Immunity Following FOLFIRINOX Chemotherapy in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”的研究论文,本研究将临床样本与单细胞转录组测序、蛋白质组学和 RNA 测序相结合,揭示了 FOLFIRINOX治疗会诱导更高比例的衰老肿瘤细胞(senTCs)。这一现象主要归因于 cCCT2 的存在,它通过调节小泛素样修饰物的结合来抑制 SLX4 凝聚物介导的 DNA 损伤修复途径,从而促进肿瘤细胞衰老。在肿瘤免疫微环境中,过表达 cCCT2 的 senTCs 表现出衰老相关分泌表型(SASP),并优先分泌 CXCL10,从而诱导 CD8+ T 细胞的趋化作用。基于 cCCT2 的促衰老和免疫微环境重塑作用,研究人员开发了一种工程化的外泌体系统 SenExo-cCCT2。当与 SenExo-cCCT2 联合使用时,FOLFIRINOX 方案增强了胰腺癌细胞诱导衰老的能力。随后,抗 PD-L1 疗法促进了免疫介导的衰老肿瘤细胞的清除,显著提高了胰腺癌联合化疗和免疫治疗的疗效。


https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508431

研究背景

 01 

胰腺导管腺癌(PDAC)恶性程度极高,化疗是进展期 PDAC 的一线治疗方案。该疾病的主流治疗方案包括 FOLFIRINOX和 AG。尽管在临床治疗中 FOLFIRINOX 的疗效优于 AG,但耐药性仍是主要难题。因此,阐明化疗耐药的分子机制并寻找增强化疗敏感性的策略迫在眉睫。一些研究小组试图通过联合化疗和免疫疗法来提高对化疗的敏感性,但其临床疗效有限。这些局限性与 PDAC 中免疫微环境的异质性有关。PD-L1 表达仍是 PDAC 患者免疫治疗敏感性的重要标志,但在这些患者中往往表达不足。因此,迫切需要发现更多决定治疗反应的机制。

SenExo-cCCT2 与化疗及序贯抗 PD-L1 治疗协同抑制胰腺癌进展

 02 

基于发现,研究人员提出了一种治疗策略,即在化疗前将 cCCT2 预先递送至胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中,增强其化疗后的衰老敏感性,并引发一系列反应,最终抑制 PDAC 的进展。研究人员设计了一种智能外泌体系统(SenExo-cCCT2),通过 iRGD 实现肿瘤靶向,并通过 CD47 信号分子逃避单核吞噬细胞系统(MPS)的清除。通过透射电子显微镜和纳米激光粒度仪验证了外泌体的形态和大小分布。蛋白质印迹法显示了外泌体膜蛋白 CD9、CD81 和 TSG101 的特征,证实了 SenExo-cCCT2 的身份。体外和体内实验均表明,当 cCCT2 被包裹在外泌体中时,其稳定性增强,半衰期延长。与正常的外泌体相比,衰老外泌体 cCCT2 更易被胰腺癌细胞摄取,从而减少了其被巨噬细胞清除的程度。此外,在体内药物分布实验中,研究人员发现更多的衰老外泌体 cCCT2 被递送至肿瘤所在部位,而被肝脏和脾脏等巨噬细胞丰富的器官捕获的情况减少。


SenExo-cCCT2 与化疗及序贯抗 PD-L1 治疗协同作用抑制胰腺癌进展

研究人员还评估了 SenExo-cCCT2 的体外疗效。在体外实验中,SenExo-cCCT2 显示出强大的诱导衰老作用,并提高了胰腺导管腺癌细胞的化疗敏感性;在类器官中也观察到了类似的效果。尤其是,当与 AG 方案联合使用时,SenExo-cCCT2 也表现出强大的诱导衰老和增强化疗敏感性的效果。这些数据表明,SenExo-cCCT2 是治疗胰腺导管腺癌(PDAC)的有效策略,能够提高 PDAC 对化疗和免疫治疗的敏感性,并且 cCCT2 可作为 PDAC 治疗的新生物标志物。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508431

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