【Cancer Cell】宋保亮、许琛琦团队全面绘制肿瘤胆固醇代谢图谱，提升CAR-T治疗实体瘤效果

2023年5月26日，中科院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦团队与武汉大学生科院宋保亮院士团队合作，在《Cancer Cell》期刊发表了题为“Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity”的研究论文。该研究绘制了全面的肿瘤微环境胆固醇图谱，从而揭示了胆固醇缺乏驱动肿瘤微环境中T细胞耗竭和功能障碍的机制。在此基础上，通过CRISPR-Cas9敲除CAR-T细胞的LXRβ，能够解除胆固醇缺乏导致的T细胞耗竭和功能障碍，从而显著增强CAR-T的实体瘤治疗效果。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00142-3

研究背景

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靶向胆固醇代谢治疗癌症的概念已在临床上得到广泛测试，但益处不大，需要全面了解肿瘤细胞中的胆固醇代谢，研究人员分析了肿瘤微环境中的胆固醇图谱，发现肿瘤内T细胞存在胆固醇缺乏，而免疫抑制性骨髓细胞和肿瘤细胞显示出胆固醇丰富。低胆固醇水平抑制T细胞增殖并引起自噬介导的细胞凋亡，特别是对于细胞毒性T细胞。

在肿瘤微环境中，氧化甾醇介导LXR和SREBP2途径的相互改变，导致T细胞胆固醇缺乏，随后导致异常代谢和信号通路，从而驱动T细胞衰竭/功能障碍。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞中LXRβ的缺失可改善对实体瘤的抗肿瘤功能。由于T细胞胆固醇代谢和氧化甾醇通常与其他疾病有关，新的机制和胆固醇正常化策略可能在其他地方有潜在的应用。

研究过程

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在这项最新研究中，研究团队使用不同的荧光探针，采用流式细胞术测定肿瘤微环境中不同细胞群的胆固醇水平。同时，他们还通过测量活细胞吸收荧光标记脂蛋白的能力来测定胆固醇的摄取。这种实验策略被应用于从小鼠和人类肝癌和结直肠癌组织中分离的肿瘤细胞。从这些实验中产生的数据被结合起来建立一个全面的肿瘤微环境胆固醇图谱。

研究意义

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通过对肿瘤微环境胆固醇图谱的表征，研究团队发现了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中存在胆固醇缺乏，而免疫抑制性骨髓细胞和肿瘤细胞中则具有丰富的胆固醇，并消耗了大部分环境胆固醇。与CD4+辅助细胞相比，胆固醇缺失对CD8+细胞毒性T细胞增殖和存活的影响更为严重。

更重要的是，该研究还发现，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术删除CAR-T细胞中的LXRβ，会导致其对实体瘤的抗肿瘤功能增强，而且这不会导致CAR-T细胞过继转移后不受控制的增殖或长期滞留。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00142-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。