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突破“冷肿瘤”壁垒！南京医科大学第一附属医院孙跃明/封益飞/王晓伟团队无放疗新辅助方案在直肠癌治疗中展现高病理完全缓解率

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导读	研究首次探索了“全剂量新辅助化疗（TNT）联合PD-1抑制剂与白细胞介素-2（IL-2）”的无放疗方案，在微卫星稳定/错配修复功能正常（MSS/pMMR）型中低位直肠癌患者中，实现了高达42.4%的病理完全缓解（pCR）率，且安全性良好。

近日，针对传统上对免疫治疗不敏感的局部进展期直肠癌（LARC），一项由南京医科大学第一附属医院孙跃明/封益飞/王晓伟团队主导的II期临床研究取得了令人鼓舞的突破，研究结果发表在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究首次探索了“全剂量新辅助化疗（TNT）联合PD-1抑制剂与白细胞介素-2（IL-2）”的无放疗方案，在微卫星稳定/错配修复功能正常（MSS/pMMR）型中低位直肠癌患者中，实现了高达42.4%的病理完全缓解（pCR）率，且安全性良好。

研究流程

研究背景：治疗“冷肿瘤”的临床困境

结直肠癌是全球第三大常见癌症。对于局部进展期直肠癌，新辅助放化疗是标准疗法，但放疗可能带来肠道、膀胱功能损伤及性功能障碍等长期副作用。更关键的是，约85%的直肠癌属于MSS/pMMR型，肿瘤微环境中免疫细胞浸润不足，如同“冷肿瘤”，对单一的免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）反应有限。如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，是当前免疫治疗领域的核心挑战。

研究方案：创新策略展现突出疗效

病理学肿瘤退缩与影像学最大肿瘤直径较基线变化的瀑布图

这项名为PICS的单臂、开放标签II期研究，创新性地采用了“去放疗化”（减法）和“PD-1抗体联合IL-2”（加法）的双重策略。研究共纳入33例MSS/pMMR型中低位局部进展期直肠癌患者。

治疗方案：患者接受为期6个周期（每3周为一周期）的卡培他滨+奥沙利铂（CapOX）化疗，并同步联合PD-1抗体（信迪利单抗）及IL-2皮下注射。
核心思路：传统化疗杀伤肿瘤细胞释放抗原；PD-1抗体解除免疫抑制；IL-2作为免疫刺激因子，可激活和扩增CD8⁺ T细胞、自然杀伤（NK）细胞，并促进促肿瘤的M2型巨噬细胞向抗肿瘤的M1型转化，三者协同重塑肿瘤免疫微环境。
病理完全缓解（pCR）率高：所有33例患者均接受了根治性手术，术后病理显示，病理完全缓解（pCR）率达到42.4%（14/33）。这意味着近一半的患者在手术标本中已检测不到活的肿瘤细胞。其余患者均达到部分缓解。
R0切除率100%：所有手术均实现了R0切除（显微镜下切缘阴性），这是根治性手术的关键指标。
肿瘤显著退缩：影像学评估显示，患者肿瘤最大直径较基线中位缩小了60.7%。
初步生存数据积极：在中位随访25.5周时，所有患者均未观察到复发。更长期的随访数据显示，2年无病生存（DFS）率高达90.9%。

pCR组与非pCR组治疗期间免疫细胞亚群的变化

良好安全性：避免放疗损伤

该方案的安全性特征同样值得关注：

无放疗相关损伤：因完全避免了术前放疗，患者未出现放射性肠炎、盆腔纤维化等远期并发症，为手术保留肛门括约肌功能创造了更好条件。
手术并发症少：术后未发生B/C级吻合口漏或肠梗阻等严重手术并发症。
药物不良反应可管理：最常见的任何级别不良反应为呕吐（93.9%）。3级不良事件发生率为21.2%，未发生4/5级严重不良事件或治疗相关死亡。与既往报道的放化疗联合PD-1抗体方案（3-4级不良事件率36%-48.2%）相比，安全性更优。

机制探索：揭示免疫激活的“热转变”

研究通过分析患者血液和组织样本，揭示了疗效背后的免疫机制。与未达到pCR的患者相比，达到pCR的患者在接受治疗后，其外周血和肿瘤组织内CD8⁺ T细胞、NK细胞显著扩增，M1型巨噬细胞比例升高，同时肿瘤杀伤性细胞因子水平上升。这直接证实了PD-1抗体联合IL-2的方案成功激活了全身及肿瘤局部的抗肿瘤免疫应答，实现了将“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转化。

研究意义与未来展望

这项研究初步证实，对于MSS/pMMR型局部进展期直肠癌，采用卡培他滨+奥沙利铂化疗联合信迪利单抗及IL-2的无放疗新辅助治疗方案，可获得较高的病理完全缓解率和可控的安全性。该策略通过协同激活抗肿瘤免疫，成功挑战了“冷肿瘤”对免疫治疗不敏感的固有认知，为直肠癌的精准免疫治疗开辟了一条充满希望的新路径。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02683-8

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