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克服免疫治疗耐药性！上海中医药大学/上海交通大学合作发文：有前景的癌症治疗策略

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导读	这些发现确定了 ARHGEF3 是连接趋化因子信号传导与脂质可用性以塑造 T 细胞免疫的关键调节因子，为克服免疫治疗耐药性提供了有前景的治疗策略。

近日，上海中医药大学/上海交通大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Tumor-Intrinsic ARHGEF3 Enhances Antitumor Immunity by Promoting T-Cell Infiltration and Limiting Myeloid Cell-Mediated Immunosuppression”，本研究证明了肿瘤内在的 ARHGEF3 重新编程肿瘤微环境进入 T 细胞炎症状态，从而产生强大的抗肿瘤效果。从机制上讲，ARHGEF3 作为鸟嘌呤核苷酸交换因子发挥作用，激活 RHOA-ROCK-PTEN 级联反应并抑制 AKT 信号传导。这种抑制作用上调了 IRF1 依赖性趋化因子 CXCL10 和 CXCL11，从而驱动 T 细胞浸润，同时抑制 FASN 介导的脂肪酸合成，限制髓样细胞介导的免疫抑制。这种双重作用激发了强大的 T 细胞免疫，并克服了肿瘤对免疫治疗的耐药性。在人类肿瘤中，ARHGEF3 的表达与 T 细胞炎症特征呈正相关，改善了临床结果，并提高了对免疫治疗的反应性。总之，这些发现确定了 ARHGEF3 是连接趋化因子信号传导与脂质可用性以塑造 T 细胞免疫的关键调节因子，为克服免疫治疗耐药性提供了有前景的治疗策略。

靶向免疫抑制髓系细胞：为“免疫冷”肿瘤免疫疗法打开新局面

尽管癌症免疫疗法具有变革性的影响，但大多数患者受益有限，这是由于原发性或获得性耐药所致。无应答者通常表现为“免疫冷”肿瘤，其 T 细胞浸润少，且以髓系细胞介导的免疫抑制为主。在这样的微环境中，包括肿瘤相关巨噬细胞和髓源性抑制细胞（MDSCs）在内的免疫抑制髓系细胞群促进免疫逃逸并削弱细胞毒性 T 细胞的功能。因此，靶向这些细胞谱系已成为将冷肿瘤转化为对免疫检查点阻断（ICB）有反应的 T 细胞炎症状态的主要策略。

ARHGEF3 增强肿瘤对 PD-1 免疫疗法敏感性

鉴于肿瘤免疫微环境在决定免疫治疗效果方面发挥着核心作用，研究人员探究了 ARHGEF3 是否会调节对免疫检查点阻断（ICB）的反应。研究人员采用了两种互补的模型：一种是免疫治疗敏感的原位 Hepa1-6 肝细胞癌模型，另一种是免疫治疗抵抗的皮下 B16F10-OVA 黑色素瘤模型。在 Hepa1-6 模型中，抗 PD-1 治疗带来了明显的治疗益处，而 Arhgef3 基因敲除则显著削弱了这种益处，表明内源性 ARHGEF3 支持 ICB 的疗效。在 B16F10-OVA 模型中，抗 PD-1 单药治疗几乎没有治疗效果，这与内在耐药性相符，而 Arhgef3 过表达则克服了这种耐药性，并显著提高了抗 PD-1 的疗效。

研究人员进一步确定了这些效应的免疫学基础。Arhgef3 过表达增加了肿瘤内 CD8+ 细胞毒性 T 细胞的浸润和功能，同时减少了骨髓源性抑制细胞的积累。与抗 PD-1 联合使用进一步放大了这些变化，这与观察到的肿瘤生长抑制情况相符。此外，耗尽 CD8+ T 细胞完全消除了联合治疗的治疗效果，表明这种增敏效应依赖于 CD8+ T 细胞。接下来，研究人员询问这种联合疗法是否能促进持久的免疫反应。不出所料，这种联合疗法对肿瘤复发的控制最强，并且延缓了再次挑战肿瘤的生长。为了探究 ARHGEF3 在体内诱导记忆 T 细胞扩增的潜力，在肿瘤复发初期测定了小鼠脾脏中 Tem 和 Tcm（以 CD8+ 和 CD4+ T 细胞为门控）的水平。不出所料，携带过表达 Arhgef3 肿瘤并接受抗 PD-1 治疗的小鼠，其 Tem 和 Tcm 的频率均高于仅接受抗 PD-1 治疗的小鼠。这些发现表明，在 PD-1 阻断期间，ARHGEF3 能够增强全身抗肿瘤免疫，并防止肿瘤复发。