Cell重磅发布！科学家发现癌症良恶性转变的关键窗口与拦截新策略

癌症并非一蹴而就，在肿瘤最终形成并开始致命性扩散之前，会经历一个漫长而隐秘的演化过程。其中，从良性病变向恶性癌症的转变，是决定疾病走向的临界点，但这一关键步骤的具体机制一直成谜。近日，国际顶尖学术期刊《Cell》发表一项突破性研究首次在胰腺癌模型中以高时空分辨率“直播”了这一转变过程，并找到了一个驱动恶性进展的核心细胞状态及其所构建的、类似癌症的“生态位”。更关键的是，研究揭示了短暂干预即可显著延迟癌症发生的治疗窗口，为癌症的早期拦截提供了全新策略。

图形摘要

癌基因与抑癌基因的战场：聚焦于“祖细胞样”状态

胰腺导管腺癌是恶性程度最高的癌症之一，其发生通常始于KRAS基因突变，但仅有突变并不足以致癌，往往还需要TP53、CDKN2A等关键抑癌基因的后续失活。然而，这些遗传事件如何协同驱动细胞“越界”，一直不甚清楚。

研究团队利用能标记自发性p53丢失的小鼠模型，并结合单细胞与空间转录组学技术，精细描绘了胰腺癌从癌前到恶性的演化路径。

研究发现，在携带KRAS突变的癌前胰腺上皮细胞中，存在一个特殊的、数量稀少的细胞亚群。这些细胞呈现出“祖细胞样”状态，表达如Nes、Msn、Hmga2等标志物。令人惊讶的是，在这个亚群内部，促癌的KRAS信号通路与p53、CDKN2A、SMAD4三大关键抑癌通路被同时激活，并引发了类似细胞衰老的反应。

自我强化的“癌前生态位”：癌症微环境的提前预演

更深入的发现是，这些“祖细胞样”细胞并非孤立存在。研究人员通过创新的空间转录组学分析框架，发现这些细胞具有强大的细胞间通讯潜力，并能主动重塑其周围的微环境。随着“祖细胞样”特征增强，上皮细胞逐渐丧失原有的腺泡结构，获得间质特性，同时其周围会逐步聚集起特定的免疫细胞和活化的成纤维细胞，最终形成一个独特的、多细胞构成的“祖细胞生态位”。

这个在癌前阶段就出现的“生态位”，惊人地再现了晚期侵袭性胰腺癌典型的促纤维化、免疫抑制性肿瘤微环境的诸多特征。癌症并非在真空中发展，研究表明，在肿瘤实体形成之前，一个支持其生长和演化的“癌症样”生态系统就已经被这些先驱细胞搭建好了。这解释了为何许多胰腺癌在早期就表现出强烈的免疫逃逸和耐药性。

关键的干预窗口：靶向“祖细胞”状态可瓦解生态位、延迟癌变

研究最具有转化潜力的发现在于，这个“祖细胞样”状态及其生态位是“可靶向、可逆转”的脆弱环节。

一方面，研究显示，通过使用KRASG12D特异性抑制剂MRTX1133进行短暂处理，可以迅速清除这些依赖持续KRAS信号存活的“祖细胞样”细胞。令人瞩目的是，仅仅是早期、短期（48-72小时）的KRAS抑制，就足以导致整个“祖细胞生态位”的瓦解——支持性的免疫细胞和成纤维细胞也随之消失。更重要的是，在癌前小鼠模型中，这样一次短暂的干预，就能显著延迟胰腺癌的发生。

另一方面，研究揭示了经典抑癌基因p53的核心作用。在正常组织损伤修复中，p53的功能是确保“祖细胞样”这种高可塑性状态被及时清除，使组织回归稳态。而p53的缺失，则会导致“祖细胞样”细胞及其生态位不受控制地扩增，并形成一个富含PD-L1高表达巨噬细胞的免疫豁免微环境，为癌变铺平道路。

研究意义与未来展望

研究团队在人类慢性胰腺炎组织中也发现了类似的现象：存在KRT17⁺的基底样上皮细胞，它们周围同样聚集了富含TNC⁺成纤维细胞和ARG1⁺巨噬细胞的免疫抑制性微环境，与小鼠模型中的“祖细胞生态位”高度相似。这证明了该机制在人类疾病中的相关性。

该研究描绘了一个全新的癌症发生框架，同时，传统的抗癌策略往往在癌症已经形成后才介入，此时肿瘤生态系统已根深蒂固，该研究表明，在癌前阶段存在一个关键的干预窗口，这为开发全新的癌症预防和早期干预策略指明了方向。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00333-8（转化医学网360zhyx.com）

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