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重磅研究！惠利健/纪元/李虹团队首次系统描绘肝癌早期发生的基因组与免疫微环境全景图，揭示肝癌早期恶性转变的分子机制

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导读	该研究如同绘制了一幅肝癌起源地图，不仅揭示了驱动恶性转变的核心基因组事件，还刻画了免疫微环境从“荒漠”到“武装堡垒”的戏剧性演变，为未来实现肝癌的精准早期拦截奠定了坚实的科学基础。

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其从癌前病变向早期癌的转变是决定干预成败的关键窗口，但这一过程的驱动机制一直不甚明了。近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心惠利健、复旦大学附属中山医院纪元、中国科学院营养与健康研究所李虹团队一项发表在《Cancer Cell》上的重磅研究，通过对17个极为罕见的“结节中结节”样本进行深度分析，首次系统描绘了肝癌早期发生的基因组与免疫微环境全景图，挑战了多项现有认知，为肝癌的早期预警与精准干预提供了全新视角。

图形摘要

研究创新：独特样本揭示演化轨迹

样本收集与特征描述

该研究的突破性基础在于样本的独特性。与以往使用无演化关系的癌前和癌变样本进行统计推断不同，研究团队从三家肝癌中心历时9年、筛选超过4.4万份样本，最终锁定了16名乙肝患者体内的17个“结节中结节”病灶。这些病灶如同时间胶囊，在同一个肝细胞不典型增生结节中，同时包含了癌前病变和正在其中生长的极早期肝癌，为直接观察恶性转变的瞬间提供了绝佳模型。

核心发现一：TERT改变是守门人，拷贝数变异才是推动者

DN恶性转变的关键基因组改变

研究发现，82%具有癌变潜力的不典型增生结节已存在TERT基因的启动子突变、扩增或乙肝病毒整合等改变，提示TERT改变可能在恶变前很早即已发生，更像一个守门人事件，而非直接驱动癌变的关键一击。

令人意外的是，在从癌前结节发展到极早期肝癌的过程中，驱动基因的单个碱基突变负荷并未显著增加。真正的转折点在于拷贝数变异的快速累积。高达89%的极早期肝癌表现出染色体臂水平的拷贝数变化，如1q、8q的获得和10q、17p的缺失，这些变化导致了多个关键癌症基因的剂量改变。研究表明，超过80%的早期恶变与CFG基因的拷贝数变化相关，凸显了基因组结构不稳定性在癌变启动中的核心作用。

癌前DN的免疫荒漠表型

核心发现二：癌前结节竟是免疫荒漠

一部分veHCCs中的适应性免疫激活与逃逸

传统观点认为，肝癌发生于慢性炎症的沃土之中。然而，本研究颠覆了这一认知。分析显示，具有癌变潜力的不典型增生结节表现出显著的“免疫荒漠”表型：促炎信号通路被抑制，免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、成纤维细胞）浸润水平极低。这意味着，肝癌并非从炎性活跃的环境中诞生，而是起源于一个免疫沉默的微环境。

免疫/基质细胞浸润、细胞间通讯及特征活化的空间转录组学分析

核心发现三：呈现两条演化路径

DN恶性转变的演化场景

当癌前结节突破临界点，发展为极早期肝癌时，其免疫景观发生剧烈分化。研究团队根据基因组和转录组特征，提出了早期肝癌发生的两种主要演化场景：

拷贝数变异主导型演进：大部分极早期肝癌通过快速累积拷贝数变异获得生长优势，其肿瘤微环境仍保持“非炎性”状态，免疫细胞浸润较少。
炎性伴免疫逃逸型演进：约43%的极早期肝癌表现出“炎性”表型，其内部有大量T细胞、树突状细胞浸润。然而，这些肿瘤在获得免疫攻击的同时，已同步启动了强大的免疫抑制程序。它们高表达PD-1、PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子，富集耗竭T细胞、调节性T细胞和M2型肿瘤相关巨噬细胞，形成一种“武装到牙齿”的免疫逃逸微环境。空间转录组分析进一步证实，CD8⁺ T细胞与CAF、巨噬细胞等抑制性细胞存在密切的空间互作。

研究甚至在同一患者的同一个癌前结节中，观察到了两条不同路径产生的两个独立极早期癌灶，直观展示了肝癌早期发生的异质性与复杂性。