Cell 突破性发现！CRISPR筛选锁定两大靶点，有望逆转老年癌症患者免疫功能障碍

近日，国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一项来自麻省总医院和哈佛大学团队的最新研究成果：研究团队利用单细胞CRISPR筛选技术，成功识别出两种能够逆转年龄相关性T细胞功能障碍的关键调控因子——Dusp5和Zfp219，为改善老年癌症患者的免疫治疗效果提供了全新思路。

图形摘要

衰老之困：免疫系统为何力不从心

随着全球人口老龄化加剧，老年癌症患者的比例持续攀升。然而，一个令人困扰的临床现实是：免疫衰老严重削弱了T细胞介导的肿瘤控制能力，也显著影响了癌症免疫治疗的疗效。尽管此前研究已知晓这一现象，但导致老年肿瘤微环境中T细胞功能失调的最重要驱动因素一直悬而未决。

突破性发现：两大基因浮出水面

在这项研究中，研究团队创新性地采用了体内单细胞CRISPR筛选技术，在老年肿瘤模型中系统性地扫描了CD8⁺ T细胞的功能调控网络。经过层层筛选，Dusp5和Zfp219脱颖而出，被确认为老年肿瘤中T细胞持久性和效应分化的关键负向调控因子。

• Dusp5：增殖的“刹车”

研究发现，敲除Dusp5后，T细胞内的细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化水平显著升高，全面增强了T细胞的增殖能力。这种促增殖效应在年轻和老年小鼠中均表现出一致的积极作用，使得肿瘤控制能力得到明显提升。

• Zfp219：老年特异的“沉默开关”

相比之下，Zfp219的发现更具颠覆性。Zfp219缺失能够诱导表观遗传重编程，增加细胞毒性分子的表达，从而特异性增强老年个体的抗肿瘤免疫应答。这意味着，Zfp219可能是衰老过程中T细胞功能衰退的一个“年龄特异性”关键节点。

实验验证：人类同源基因预示免疫治疗结局

研究团队进一步将目光转向临床样本。他们发现，人类Zfp219的同源基因ZNF219在老年癌症患者的瘤内CD8⁺ T细胞中表达水平更高，并且与患者接受免疫检查点抑制剂治疗后的较差生存率密切相关。这一发现直接将实验室的基础发现与临床预后联系了起来。

同时，研究显示，Zfp219的敲除与免疫检查点抑制剂联用时产生了显著的协同效应。在老年小鼠模型中，这种联合策略有效扩增了效应样CD8⁺ T细胞群，最终实现了肿瘤的完全清除。

研究意义与未来展望

该研究揭示了Dusp5和Zfp219是年龄相关T细胞功能障碍的关键驱动因子，这些靶点的发现意味着，我们或许能够通过精准干预，唤醒老年患者体内沉睡的抗肿瘤免疫力量。研究不仅阐明了免疫衰老的分子机制，更为开发针对老年人群的个性化免疫治疗方案奠定了坚实基础。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00814-7

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