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胆固醇研究新进展：上海交大/南昌医学院联合团队揭示食管鳞癌耐药新机制

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导读	拷贝数的改变是食管鳞状细胞癌（ESCC）发展过程中的关键遗传事件。

近日，上海交通大学/南昌医学院研究人员合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Copy number amplification of TTPAL promotes cholesterol biosynthesis and esophageal squamous cell carcinoma progression via elevating NSUN2-mediated m5C modification of SREBP2 mRNA”，本研究表明，TTPAL在人类食管鳞状细胞癌（ESCC）中高度扩增且经常过度表达。利用 Ttpal 基因敲除小鼠模型，研究人员证明 TTPAL 通过驱动胆固醇生物合成促进 ESCC 细胞增殖并加速肿瘤发展。从机制上讲，TTPAL 在 ESCC 细胞中上调胆固醇生物合成的关键转录因子——SREBP2。TTPAL 与 RNA 甲基转移酶 NSUN2 相互作用，缓解 NSUN2 的泛素化，保护 NSUN2 不受蛋白酶体介导的降解。反过来，NSUN2 催化 SREBP2 mRNA 的 m5C 修饰，然后 m5C 修饰的 SREBP2 mRNA 与 m5C 读取蛋白 ALYREF 结合，增强其稳定性，从而增加 SREBP2 的表达。此外，研究人员验证了胆固醇生物合成抑制剂辛伐他汀在高 TTPAL 表达的 ESCC 中的有效性。总的来说，本研究结果揭示了 TTPAL 在调节 SREBP2 表达方面的新功能，发现了此前未知的 TTPAL/NSUN2/SREBP2 通路，该通路可促进食管鳞状细胞癌细胞中的胆固醇生物合成，并且确定了对胆固醇生物合成抑制剂辛伐他汀的敏感性。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03483-8#Sec5

研究背景

食管鳞状细胞癌（ESCC）仍是发病率最高的恶性肿瘤之一，5 年生存率仅约 19%。全球发病率和死亡率不断上升，使 ESCC 成为一项重大的公共卫生挑战，由于有效治疗手段有限，大多数患者最终因疾病进展而死亡。因此，进一步探索调节 ESCC 的机制对于开发更有效的治疗手段至关重要。

TTPAL 提高了对辛伐他汀的治疗敏感性

鉴于 TTPAL 能够激活胆固醇生物合成，研究人员探讨了 TTPAL 是否可作为抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞胆固醇生物合成的新治疗靶点。研究人员注意到与 TTPAL 耗竭组相比，对照组对辛伐他汀更敏感，在辛伐他汀处理后细胞生长受到抑制。相反，TTPAL 过表达削弱了 ESCC 细胞对辛伐他汀的敏感性。研究人员还观察到，在 TTPAL 敲低的 ESCC 细胞中，辛伐他汀对细胞内胆固醇水平没有显著影响，同时对 NSUN2 或辛伐他汀靶点 HMGCR 的表达也没有明显影响。与体外结果一致，在皮下移植食管癌异种移植瘤的裸鼠中，未敲低 TTPAL 的组在辛伐他汀治疗后显示出更好的治疗效果，而敲低 TTPAL 的组则不然。为了阐明食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗反应，研究人员建立了食管鳞状细胞癌来源的异种移植（PDX）模型，并量化了辛伐他汀相对于溶媒对照的疗效。SREBP2 和 NSUN2 的表达水平与 TTPAL 肿瘤表达呈显著正相关。此外，辛伐他汀在 PDX1 和 PDX2 模型中均表现出抗肿瘤活性，尽管其治疗效果在 PDX2 中不如 PDX1 明显，这可能是由于 PDX1 中 TTPAL 的表达相对较低。与体外观察结果一致，在源自 PDX1 的肿瘤样本中，辛伐他汀未对 NSUN2 和 HMGCR 的表达产生显著影响。综上所述，这些发现表明 TTPAL 表达可能作为新型生物标志物，用于区分可能从胆固醇生物合成靶向治疗策略中获益的食管鳞状细胞癌患者。