骨肉瘤诊疗迎突破！山大/郑大一附院团队证实：SPON2 可同时作为潜在生物标志物和治疗靶点

近日，山东大学/郑州大学第一附属医院研究团队合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“SPON2 facilitates osteosarcoma development by inducing M2 macrophage polarization through activation of the NF-κB/VEGF signaling axis”，本研究中，研究人员确定了SPON2是骨肉瘤（OS）进展的关键驱动因素。SPON2 在骨肉瘤组织和细胞系中显著上调，并与患者生存期缩短相关。功能检测表明，SPON2 通过增强白细胞介素 10（IL10）、CCL2 和 CSF1 的分泌促进骨肉瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成，从而导致 M2 巨噬细胞极化和免疫抑制性肿瘤微环境。体外实验显示，SPON2 敲低可降低 M2 巨噬细胞标志物，并减轻上皮间质转化（EMT）表型，表现为间质标志物减少和上皮特征得以保留。体内实验表明，在骨肉瘤异种移植模型中敲低 SPON2 可抑制肿瘤生长、肺转移和 M2 极化，同时增加 M1 相关标志物。LPS刺激可恢复 SPON2 敲低模型中的细胞因子分泌和 EMT 标志物表达，表明 SPON2 通过炎症反应途径发挥作用。这些发现共同表明 SPON2 是骨肉瘤免疫调节和转移行为的关键调节因子，并凸显了其作为治疗靶点的潜力。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02626-2#Sec8

背景知识

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骨肉瘤（OS）是一种高度恶性的原发性骨肿瘤，主要影响青少年和年轻成年人。其特点是生长迅速、早期肺转移以及临床预后不良。尽管新辅助化疗和外科技术取得了进展，但骨肉瘤患者的总体 5 年生存率仍然相对较低，尤其是对于有转移病灶的患者。肺转移是骨肉瘤最常见的也是最危及生命的并发症，会显著恶化预后。这些挑战凸显了迫切需要更有效的治疗策略来预防和治疗转移，以改善患者预后。

SPON2 通过调控关键信号通路促进肿瘤生长和转移

 02 

为了探究 SPON2 在骨肉瘤（OS）中的潜在作用，研究人员首先对来自 GEO 数据库（GSE21257）的转录组数据进行了基因集富集分析（GSEA）。SPON2 的表达水平与骨肉瘤的发展呈正相关。此外，研究人员发现高 SPON2 表达与骨肉瘤转移能力增强有关，这表明 SPON2 是促进骨肉瘤发展和转移的关键因素。为了进一步验证这些发现，研究人员使用慢病毒载体通过 shRNA（sh-SPON2）降低其表达或通过过表达（oe-SPON2）增加其表达，以 sh-NC（非靶向对照）和 oe-NC（空载体对照）作为相应的阴性对照。研究人员发现与 sh-NC 对照相比，SPON2 敲低显著抑制了骨肉瘤细胞的迁移和侵袭。相反，与 oe-NC 对照相比，SPON2 过表达显著增强了这些转移能力，这在伤口愈合和 迁移侵袭实验中均有观察到。综上所述，这些发现表明 SPON2 的上调有助于骨肉瘤细胞在体外的迁移和侵袭。

接下来，为了探究 SPON2 影响骨肉瘤细胞迁移的机制，研究人员进一步研究了 SPON2 在骨肉瘤中调控的信号通路。值得注意的是，蛋白质印迹法表明，与 sh-NC 组相比，SPON2 敲低显著抑制了 p-JNK、p-p38 MAPK、Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、VEGF、RANK、RANKL、MMP2 和 MMP9 的表达水平。相反，与 oe-NC 组相比，SPON2 过表达显著提高了这些蛋白的水平。综上所述，这些发现表明 SPON2 可能通过激活 p38 MAPK 通路、抗凋亡信号、血管生成通路、RANK/RANKL 信号以及细胞外基质降解通路来促进肿瘤侵袭和转移。

SPON2 调节多种信号通路以促进骨肉瘤转移

结论

 03 

总之，本研究确定 SPON2 是骨肉瘤进展的关键促成因素，它通过 NF-κB/VEGF 信号轴促进肿瘤细胞增殖、上皮间质转化、血管生成和 M2 巨噬细胞极化。此外，SPON2 还增强了 IL10、CCL2 和 CSF1 的分泌，支持了免疫抑制微环境，从而促进骨肉瘤细胞的增殖、侵袭和转移。这些发现表明 SPON2 既是骨肉瘤的潜在生物标志物，也是治疗靶点，对具有类似炎症和基质特征的其他肿瘤也具有更广泛的意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02626-2#Sec8

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