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冷肿瘤变热！南京医科大学等联合发现：新型联合免疫治疗方案显著提升三阴性乳腺癌疗效

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导读	三阴性乳腺癌（TNBC）是全球范围内致死率最高的肿瘤类型，因此，要想有效治疗此类患者，就必须克服其具有防御性的冷肿瘤微环境（TME）。

近日，南京医科大学/南京大学/江南大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting IGF1R Overcomes Armored and Cold Tumor Microenvironment and Boosts Immune Checkpoint Blockade in Triple-Negative Breast Cancer”，本研究中，研究人员对接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的癌症患者的转录组胶原蛋白活性和免疫特征进行了分析，发现肿瘤内胶原蛋白与免疫治疗反应不佳和 T 细胞耗竭有关。此外，胶原蛋白通过 SOX4 和 DDR1 分别在转录水平和翻译后水平调节 IGF1R 的表达。研究人员还发现 IGF1R 促进肿瘤细胞迁移和侵袭以及 T 细胞耗竭，这些作用均通过胶原蛋白介导。此外，在体内抑制 IGF1R 可逆转免疫抑制和冷肿瘤微环境，从而增强抗 PD-1 治疗效果。总之，本研究确定 IGF1R 是免疫胶原亚型的新型治疗靶点，将 IGF1R 抑制与抗 PD-1 治疗相结合为三阴性乳腺癌（TNBC）的新型联合免疫治疗方案提供了有前景的基础。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501341

背景知识

恶性肿瘤仍是全球性的健康问题，每年新增病例近 2000 万例，癌症相关死亡病例达 1000 万例。随着治疗策略的进步，靶向免疫检查点的免疫疗法极大地改变了癌症的治疗方式。尽管免疫疗法开启了癌症治疗的新纪元，但并非所有患者都能对其产生反应。人们已投入大量精力来寻找生物标志物以指导免疫检查点阻断（ICB）的患者选择，包括 PD-L1 表达，其已在多项临床试验中得到验证。然而，PD-L1 作为 ICB 生物标志物的局限性也已显现。越来越多的证据表明，免疫疗法的反应主要受肿瘤微环境（TME）特征的影响。因此，全面了解 TME 对有效患者分层至关重要。

体内抑制 IGF1R 可逆转“防御性”冷肿瘤微环境并增强抗 PD-1 疗法的效果

为了探究 IGF1R 对体内肿瘤微环境（TME）的影响，研究人员建立了一个小鼠模型。具体来说，研究人员将 4T1 细胞皮下注射到小鼠体内以生成乳腺癌模型，然后将荷瘤小鼠随机分为四组：对照组、PPP 治疗组、抗 PD1 治疗组以及 PPP 和抗 PD1 联合治疗组。从第 1 天到第 21 天监测小鼠体重，四组之间无显著差异。在此期间还测量了肿瘤体积，并绘制了相应的生长曲线。PPP 治疗组、抗 PD1 治疗组以及联合治疗组的肿瘤生长均受到显著抑制，其中联合使用 PPP 和抗 PD1 治疗的组抑制效果最为显著。流式细胞术分析进一步显示，用 PPP 和/或抗 PD1 治疗的小鼠肿瘤中 CD8⁺ T 细胞数量增加，髓源性抑制细胞（MDSCs）数量减少，尤其是在联合治疗组中。总体而言，这些发现表明，IGF1R 抑制能够将肿瘤微环境重塑为“软且热”的表型，从而在体内增强 PD1 阻断的疗效。此外，对小鼠肿瘤组织进行免疫组化和染色显示，PPP 联合抗 PD1 治疗增加了 CD8⁺ T 细胞和 CD86⁺ M1 巨噬细胞的浸润，抑制了肿瘤细胞中 Ki67 的表达，并抑制了胶原沉积以及 CAF 标志物α-SMA 和 M2 巨噬细胞标志物 CD163 的表达，表明肿瘤增殖减少且肿瘤微环境内的免疫激活发生改变。