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肝癌转移"刹车片"！南方医科大学/中山大学研究团队：有效的肝癌转移治疗策略

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导读	肝细胞癌（HCC）患者死亡率高的主要原因在于转移。了解肝细胞癌转移的分子机制至关重要。

8月1日，南方医科大学/中山大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“SORT1 promote the metastasis and invasion of hepatocellular carcinoma via p38/β-catenin/ZEB1 signaling pathway”，本研究报道了SORT1 通过促进肝细胞癌（HCC）转移发挥癌基因的作用。SORT1 表达水平升高与肿瘤数量增加、TNM 分期进展以及血管侵犯呈正相关。敲低 SORT1 和 ZEB1 可抑制 HCC 转移，而上调 ZEB1 则可恢复 SORT1 敲低对 HCC 转移的抑制作用。在人类 HCC 组织中，SORT1 表达与SREBP2和 ZEB1 表达呈正相关。基于这些结果，SORT1 可作为HCC 的潜在预后生物标志物以及靶向 WNT/β-连环蛋白信号通路的靶点，可能是治疗 HCC 转移的有效策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07871-y#Sec11

背景知识

根据最新的全球癌症统计数据，2018 年肝细胞癌（HCC）在全球范围内是第六大常见癌症，也是癌症死亡的第四大原因。由于肝细胞癌通常在晚期才被诊断出来，其长期预后仍然极差，5 年总生存率为 21% - 22%。然而，早期患者通过手术切除或移植，生存率可达到 70%，这表明转移是肝细胞癌患者预后不良的主要原因。因此，迫切需要识别促进肝细胞癌转移和侵袭表型的关键分子，并阐明其潜在的分子机制，以改善肝细胞癌的预后。

SORT1 通过 WNT/β-连环蛋白通路增强肝细胞癌的转移和侵袭潜能

研究人员研究了在 SORT1 表达下调的肝癌细胞中与 WNT/β-连环蛋白通路相关的下游基因表达变化。定量 PCR 分析显示，与对照组相比，SORT1 过表达细胞中β-连环蛋白与 ZEB1 启动子区域的结合显著增强。在 SMMC-7721 和 Huh-7 细胞中，ZEB1 蛋白表达在 SORT1 沉默时显著降低，在 SORT1 过表达时显著升高。为了确定 SORT1 对细胞迁移和侵袭的影响是否依赖于 ZEB1，研究人员进行了伤口愈合实验和迁移实验。迁移实验表明，由 SORT1 下调介导的迁移和侵袭在 ZEB1 过表达后得以恢复。研究人员还发现，ZEB1 过表达部分恢复了 SMMC-7721 和 Huh-7 细胞的伤口愈合能力，HCC 组织中 SORT1 的 RNA 表达与 ZEB1 的 RNA 表达呈正相关。为了进一步验证这一发现，研究人员使用公共数据库进行了额外的相关性分析，结果一致证实了这种关联。

SORT1 促进肝细胞癌在体内的转移

为研究 SORT1 对体内肿瘤转移的影响，研究人员建立了尾静脉注射模型并采用生物发光成像技术追踪肺转移瘤的生长情况。统计分析显示，注射稳定低表达 SORT1 的荧光素酶标记 SMMC-7721 细胞的裸鼠，其荧光素酶信号显著低于注射对照组的裸鼠。ZEB1 过表达可恢复 SORT1 抑制的肝癌细胞的荧光素酶信号。SORT1 缺陷组肺转移瘤数量较少，而 ZEB1 过表达组则较多。肺组织的 HE 染色和 SORT1 免疫组化也显示了类似的结果。为了从机制上将这些表型变化与体内通路活性联系起来，研究人员还对通路进行了免疫组化分析。SORT1 敲低降低了转移灶中β-连环蛋白的表达，并降低了 GSK-3β（Ser9）和 p38 的磷酸化水平，这与体外结果一致。

SORT1 在体内通过上调 ZEB1 促进转移

结论

总之，本研究确定了 SORT1 是在肝细胞癌（HCC）中具有预后意义的癌基因。SORT1 通过一种非经典机制促进 HCC 转移，该机制通过转录激活 ZEB1 的表达以及外泌体 MMP9 蛋白质的分泌来触发 p38/β-连环蛋白通路。因此，SORT1 可能是 HCC 患者的潜在治疗靶点和预后生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07871-y#Sec11

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