结直肠癌治疗有新招！延边大学聚焦调控铁死亡机制

近日，延边大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“ILF3 promotes colorectal cancer cell resistance to ferroptosis by enhancing cysteine uptake and GSH synthesis via stabilizing SLC3A2 mRNA”，本研究中，研究人员通过 RNA 测序（RNA-seq）分析发现，RNA 结合蛋白（RBP）ILF3 是结直肠癌（CRC）细胞铁死亡的关键调节因子。本研究证明，ILF3 的缺失抑制了 CRC 细胞的生长，并增加了细胞对铁死亡的敏感性。RNA-seq 数据和氨基酸代谢组学的联合分析表明，ILF3 与谷胱甘肽（GSH）的合成存在关联。进一步的研究证实，ILF3 敲低通过调节 SLC3A2 介导的胱氨酸摄取降低了 GSH 的合成。免疫共沉淀和液相色谱 - 质谱分析表明，E3 连接酶 TRIM17 参与了 TNF-α 诱导的 ILF3 上调。具体而言，肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制了 ILF3 与 TRIM17 之间的相互作用，从而保护 ILF3 不受泛素介导的降解。这导致 ILF3 水平升高，从而对抗铁死亡。总之，本研究强调了 ILF3 在结直肠癌（CRC）中的致癌作用，并表明敲低 ILF3 可能是治疗 CRC 的一种有前景的方法。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07872-x#Sec21

研究背景

 01 

铁死亡是一种由脂质过氧化驱动且依赖铁的程序性细胞死亡形式。大量证据表明，大多数肿瘤细胞中的铁死亡受到抑制，诱导铁死亡——无论是单独使用还是与传统疗法联合使用——都是很有前景的抗肿瘤策略。因此，对铁死亡有更深入的了解可能会为癌症治疗提供有效的策略。

ILF3 的敲低可促进结直肠癌细胞的铁死亡敏感性

 02 

为了探究 ILF3 在铁死亡中的作用，研究人员敲低了结直肠癌细胞中的 ILF3 表达。CCK8 检测表明，ILF3 缺失显著增加了结直肠癌细胞对 RSL3 诱导的细胞死亡的敏感性。此外，ILF3 敲低显著增强了 RSL3 诱导的丙二醛生成和脂质过氧化。透射电子显微镜显示，与 sh-Con 组相比，ILF3 敲低细胞在 RSL3 处理后表现出更明显的线粒体萎缩和膜密度增加。

重要的是，ILF3 敲低细胞在 RSL3 处理后表现出更强的增殖抑制，这一效应可通过铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 恢复。相反，其他细胞死亡抑制剂，包括 Z-VAD-FMK（凋亡抑制剂）、3-甲基腺嘌呤（自噬抑制剂）和 Necrostatin-1（坏死抑制剂），均未能逆转该效应，这表明由 ILF3 敲低引起的细胞死亡依赖于铁死亡，而非由其他细胞死亡途径介导。在三维球体实验中也获得了类似的结果。

为了进一步评估 ILF3 耗竭对体内铁死亡的影响，研究人员建立了皮下异种移植小鼠模型。接种和注射示意图见图 1G。如图 1H 和 I 所示，在 RSL3 存在的情况下，与对照组相比，ILF3 敲低组的肿瘤体积和重量均显著降低，而各组小鼠体重无显著差异。小鼠肝脏和肾脏组织的 HE 染色表明，RSL3 治疗未出现明显的毒性。此外，用 RSL3 处理的 ILF3 敲低组中 Ki-67 和 ILF3 的表达水平显著降低，4-HNE 和 PI 阳性细胞的数量增加。综上所述，这些发现表明 ILF3 敲低在体内促进了铁死亡的敏感性。

ILF3 的敲低可促进结直肠癌细胞的铁死亡敏感性

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结论

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综上，ILF3 与 SLC3A2 mRNA 之间的相互作用是调节胱氨酸摄取和谷胱甘肽合成的关键事件，进而调节结直肠癌细胞的铁死亡抗性。TNF-α 通过抑制 TRIM17 介导的泛素化来上调 ILF3，从而调节结直肠癌细胞的铁死亡抗性。本研究结果表明，ILF3 可能成为以铁死亡为靶点的癌症治疗的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07872-x#Sec21

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