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突破性研究！中国科学技术大学倪芳/姜洪源团队首次系统揭示白血病干细胞独特机械特性，靶向调节力学性能可显著增强NK细胞治疗效果

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导读	随着对肿瘤机械生物学理解的深入，“力学调控”联合免疫治疗有望成为克服肿瘤耐药的新方向，不仅适用于急性髓系白血病，也可能为其他实体瘤提供新思路。

在急性髓系白血病（AML）治疗中，白血病干细胞（LSCs）的耐药性和复发是最大挑战。近年来，除了分子和遗传特征，白血病干细胞的机械特性（如细胞大小、硬度和变形能力）逐渐成为研究的新焦点。近日，中国科学技术大学倪芳/姜洪源团队发表于知名期刊《Nature Communications》的一项研究首次系统揭示了白血病干细胞的独特机械特性，并创新性地提出通过调节这些力学特性，增强NK细胞对白血病干细胞的杀伤效果，为联合治疗提供了新思路。

独特发现：小而软的白血病干细胞具有更强的干细胞特性和致癌能力

小的白血病细胞展现出增强的干细胞潜能

研究人员首先观察到急性髓系白血病（AML）细胞在大小上存在显著异质性。通过功能实验发现，体积较小的白血病细胞表现出更强的集落形成能力和体内致白血病能力。更重要的是，这些小细胞对阿糖胞苷（AML常用化疗药）表现出显著的耐药性，提示它们可能是治疗后疾病复发的根源。

为了探究其背后的机械特性，研究团队采用原子力显微镜测量了细胞的皮层硬度。发现小的白血病细胞不仅含有更少的F-肌动蛋白（F-actin），而且细胞刚度也更低，即更“软”。通过使用微流控芯片技术，研究人员成功分离出“软而小”的白血病细胞（SSLCs）和“硬而大”的白血病细胞（SLLCs）。功能实验证实，SSLCs具有更强的干细胞特性和致癌能力。

小的白血病细胞表现出F-肌动蛋白减少和刚度降低，从而导致干性增强

关键分子：ALDH1A1分子连接力学特性与干细胞特性

微流控分选鉴定出原发性急性髓系白血病患者中具有增强干细胞潜能的软小白血病细胞

为了解析小白血病细胞干细胞特性增强的机制，研究人员对来自急性髓系白血病（AML）患者的大小不同的细胞进行了单细胞RNA测序。

分析发现，在小的白血病细胞中，ALDH1A1的表达显著上调。ALDH1A1是醛脱氢酶家族的重要成员，在干细胞维持和化疗耐药中发挥关键作用。研究人员进一步鉴定出一个特殊的细胞亚群：FSC^lowALDH1A1⁺细胞。这个群体不仅表现出最低的F-肌动蛋白水平和细胞刚度，而且具有最强的干细胞特性。数据显示，这一特定亚群表现出显著的LSC特性富集，比其他细胞群体高出约16倍。