夏照帆院士领衔！开发新型环肽药物为脓毒症治疗提供突破性策略

11月5日，海军军医大学第一附属医院夏照帆/罗子淼&复旦大学药学院陆伟跃团队发表于国际顶尖期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的一项重磅研究揭示了一种新型长效C5a阻断环肽药物Cp1，可通过精准抑制补体系统关键介质C5a，有效阻断脓毒症引发的炎症级联反应，从而预防多器官功能障碍并显著延长生存期。该研究为脓毒症这一高死亡率疾病的防治提供了创新解决方案。

一种用于脓毒症预防性治疗的新型C5a阻断环肽药物Cp1

研究背景：脓毒症治疗困境与补体系统

脓毒症是宿主对感染反应失调导致的危及生命的综合征，其死亡率高达28%-56%。目前临床针对细胞因子风暴的治疗策略（如单抗、激素等）存在覆盖范围有限、副作用大或易引发继发感染等问题。

补体系统作为先天免疫的核心环节，其过度激活是脓毒症炎症放大的关键驱动因素。研究指出，C5a是补体系统中最强的过敏毒素，其趋化作用比C3a强20倍，能招募中性粒细胞、单核细胞等免疫抑制性细胞至炎症部位，加剧组织损伤。然而，传统C5a抑制剂存在半衰期短、稳定性差或成本高昂等局限。该研究中Cp1的研发旨在通过靶向上游瓶颈分子C5a，实现炎症瀑布反应的高效遏制，同时保留补体系统的有益功能。

研究亮点：Cp1的优势与作用机制

C5a阻断剂Cp1的结合亲和力与阻断特异性验证

Cp1通过噬菌体展示技术从12肽库中筛选得到，并经头尾环化修饰优化其稳定性。分子对接分析显示，Cp1与小鼠C5a形成6个氢键和2个盐桥，其结合位点与线性肽K1显著不同，能更有效破坏C5a与受体C5aR1的相互作用。

关键特性验证：

• 高亲和力与特异性：Cp1对小鼠和人类C5a的表现出高亲和力，且不干扰C5裂解或膜攻击复合物形成，避免增加感染风险。

• 长效循环能力：单次给药后，Cp1在血浆中保留90%初始浓度达14天，远超C5a的5分钟半衰期。

• 炎症抑制效果：在CLP诱导的脓毒症模型中，Cp1显著降低血浆和腹腔灌洗液中的IL-6、TNF-α等炎性因子水平（最高抑制99%），并恢复中性粒细胞吞噬功能。

作用机制：器官保护与生存获益

Cp1治疗的小鼠对继发感染的反应，以及Cp1治疗诱导的外周血单核细胞mRNA水平的变化

Cp1治疗通过多重机制缓解脓毒症病理损伤：

• 改善器官功能：血清ALT、AST、尿素和肌酐水平显著下降，提示肝肾功能保护。

• 减轻肺损伤：肺组织湿干重比降低85%，血管通透性标志物（VCAM-1、E-选择素）减少71%-100%。

• 调控凝血异常：凝血参数（PT、APTT）趋于正常，抑制补体-凝血交叉对话。

• 提升生存率：单剂Cp1将脓毒症小鼠中位生存时间从30小时延长至120小时，7天生存率达60%，而对照组为零。

RNA测序分析显示，Cp1预处理可逆转C5a诱导的2552个上调基因中的87.5%，其中G蛋白偶联趋化因子受体活性相关通路下调最显著。此外，体外细胞毒性实验及血液生化指标均未发现Cp1引发的免疫毒性或肝肾功能损伤。

未来展望与临床意义

Cp1的环化设计兼具抗体类长效循环特性与小分子药物的成本优势，其独特的作用机制为脓毒症预防和治疗提供了新范式。该研究进一步拓展了C5a靶向策略在感染性疾病中的应用价值，未来需进一步明确其临床治疗窗口，并探索与支持疗法的联合策略。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02457-8

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