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精确靶向！中国医科大学附属第一医院：增强胃癌免疫治疗有前景的策略

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导读	胃癌（GC）由于其免疫抑制微环境，仍然是一个治疗挑战。

近日，中国医科大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting the SOX9/TIMP1 Axis with iRGD-Conjugated Nanoplatform Enhances Dendritic Cell Function and Photodynamic Immunotherapy in Gastric Cancer”，本研究通过整合单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST-seq）分析揭示了 SOX9/TIMP1/FAK/PI3K 轴会阻碍胃癌（GC）中树突状细胞（DC）的成熟以及抗肿瘤免疫。研究人员开发了PLGA纳米颗粒（NPs）。体外实验表明，这些纳米颗粒增强了细胞摄取和溶酶体逃逸，在近红外（NIR）照射下抑制 SOX9 表达并产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）。这种双重作用显著抑制了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭，同时促进了 DC 的成熟和 CD8⁺ T 细胞的活化。体内实验表明，iRGD 修饰增强了纳米颗粒在肿瘤中的积累，NP 介导的 PDT 与 SOX9 沉默协同作用抑制了胃癌异种移植瘤的生长。从机制上讲，NPs@si-SOX9/CL 能够阻断 SOX9 驱动的 TIMP1 转录激活，逆转 FAK/PI3K 信号传导，并恢复树突状细胞的功能。因此，肿瘤浸润的成熟树突状细胞和细胞毒性 T 淋巴细胞显著增加，重塑了免疫抑制微环境。这种纳米平台为增强胃癌免疫治疗提供了一种有前景的策略，能够精准靶向肿瘤内在的免疫抑制，并增强光动力疗法的疗效。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510500

胃癌治疗困境与新策略需求

胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。最新的全球癌症统计数据将胃癌列为发病率和死亡率均居前列的癌症之一。尽管诊断和治疗技术已取得显著进步，包括内镜技术的改进、手术技术的完善以及化疗和靶向药物的发展，但胃癌患者的五年生存率仍不尽人意。晚期胃癌的治疗尤其具有挑战性，因为大多数患者在确诊时已处于晚期，且伴有广泛转移。许多病例由于肿瘤侵犯邻近器官而无法进行根治性切除。这些局限性凸显了开发新型治疗手段的迫切需求，尤其是能够有效激活免疫系统以抑制肿瘤进展的策略。

SOX9 抑制可调节 TIMP1 转录，从而抑制胃癌细胞增殖、迁移、侵袭及肿瘤发生

研究人员研究了 SOX9/TIMP1 轴在胃癌细胞生物学功能及其体内致瘤性中的作用。

最初，RT-qPCR和蛋白质印迹分析显示，在 MKN-74 和 MFC 细胞系中，sh-SOX9+载体组的 SOX9 和 TIMP1 表达明显低于 sh-NC+载体组。相反，在 sh-SOX9+TIMP1 组中，TIMP1 表达显著增加，而 SOX9 表达未发生变化。功能测定表明，SOX9 敲低抑制了细胞增殖、迁移和侵袭，而在 sh-SOX9+TIMP1 组中这些效应被逆转。细胞凋亡测定结果与上述发现一致，细胞增殖则表现出相反的趋势。

采用 MKN-74 和 MFC 细胞的皮下异种移植模型进行体内研究发现，与 sh-NC+载体组相比，sh-SOX9+载体组肿瘤体积更小、重量更轻。sh-SOX9+TIMP1 组肿瘤体积增大、重量增加。sh-SOX9+载体组肿瘤组织中 Ki67 阳性细胞显著减少，TUNEL 阳性细胞增多，而 sh-SOX9+TIMP1 组则表现出相反的模式。

这些结果共同表明，SOX9 抑制通过下调 TIMP1 转录以及减弱 FAK/PI3K/AKT 信号通路的激活，从而抑制胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤发生。