Nature | 华人科学家李子海团队首次揭示蛋白毒性应激反应驱动T细胞耗竭和免疫逃逸的关键机制，为免疫治疗开辟新靶点​

近日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）发表了一项颠覆性研究成果，揭示了蛋白质毒性应激反应（Proteotoxic Stress Response, PSR）是导致T细胞衰竭的关键机制，并为癌症免疫治疗提供了全新靶点。该研究由俄亥俄州立大学医学院华人科学家李子海团队首次发现，慢性感染和肿瘤微环境中，耗竭的CD8⁺ T细胞（T_ex细胞）会启动一种独特的蛋白质毒性应激反应——T_ex-PSR，通过异常增强的蛋白质合成和错误折叠蛋白积累，最终导致免疫细胞功能丧失。

核心发现：T细胞衰竭的蛋白质危机

T_ex细胞中应激蛋白动态表达触发的蛋白质毒性应激反应（PSR）

T细胞衰竭是癌症和慢性感染中免疫治疗失败的主要原因。当T细胞长期暴露于抗原刺激时，会逐渐丧失杀伤能力和细胞因子分泌功能，同时高表达抑制性受体（如PD-1、TIM-3）。传统观点认为这是由持续信号抑制导致的被动状态，但本研究首次从蛋白质组学层面揭示了主动的分子机制。

关键指标：在肿瘤和慢性病毒感染模型中，T_ex细胞表现出全局蛋白质翻译活性增强（与传统应激反应的翻译抑制相反）；特异性分子伴侣蛋白（如gp96、BiP）显著上调，试图应对错误折叠蛋白危机；细胞内积累大量蛋白质聚集体和应激颗粒，同时自噬介导的蛋白降解系统被过度激活；实验证明仅通过引入错误折叠蛋白就能将正常效应T细胞转化为衰竭表型。

这就像一个工厂在不断生产残次品，质量控制系统崩溃后，整个生产线最终瘫痪。

机制突破：AKT信号通路的双刃剑效应

慢性TCR刺激导致T细胞衰竭过程中的蛋白质稳态破坏

研究团队通过多组学分析和功能实验证实，PI3K-AKT信号通路是T_ex-PSR的核心驱动者：

慢性AKT激活维持着T_ex细胞的异常生存状态，持续信号传导导致蛋白质合成机器持续运转，分子伴侣系统超负荷工作，最终引发蛋白质质量控制系统的全面崩溃。

研究团队发现抑制AKT活性不仅能减少错误蛋白积累，还能逆转T细胞衰竭表型。实验显示，使用AKT抑制剂MK2206处理后，肿瘤浸润T细胞的杀伤功能和细胞因子分泌显著恢复。

无需慢性TCR刺激的蛋白质错误折叠促进T细胞衰竭

治疗前景：靶向蛋白质稳态的免疫疗法

持续AKT信号传导诱导T_ex-PSR并驱动T细胞衰竭

具临床意义的是，研究证明干扰T_ex-PSR相关分子伴侣可显著增强免疫治疗效果。

敲除关键伴侣蛋白（如Hsp90b1/gp96）的T细胞在肿瘤模型中：扩增能力提高3-5倍，肿瘤控制率提升显著，小鼠生存期延长。患者数据分析显示：T_ex-PSR特征高的癌症患者对CAR-T和免疫检查点抑制剂（ICB）治疗响应率更低。

这解释了为什么很多患者对免疫治疗无效——他们的T细胞可能已经陷入蛋白质毒性危机。研究团队已开始筛选针对gp96等靶点的特异性抑制剂。

靶向T_ex-PSR分子伴侣蛋白可预防T细胞衰竭并增强抗癌免疫疗效

研究意义与未来展望

这项研究重新定义了T细胞衰竭的本质，从蛋白质稳态失衡的角度提供了全新解释。靶向T_ex-PSR可能成为突破免疫治疗耐药性的关键策略，首次建立了蛋白质合成动力学与T细胞功能状态的直接关联，其发现的AKT-伴侣蛋白调控轴可能适用于多种慢性炎症疾病的治疗。研究团队下一步将开发临床级T_ex-PSR生物标志物检测方案，优化针对分子伴侣蛋白的联合免疫治疗方案，以及探索其他免疫细胞（如调节性T细胞）中的类似机制。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09539-1

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