Nature | 多组学研究揭示免疫衰老新机制：T细胞转录重编程是驱动免疫衰老的核心原因

近日，国际知名学术期刊《Nature》发表重磅研究：一项覆盖300余名健康成年人的多组学研究，首次系统揭示人类免疫系统的衰老并非从65岁才开始，而是在55-65岁的过渡期已悄然启动。该研究通过单细胞RNA测序、蛋白质组学和流式细胞术，发现T细胞转录重编程是驱动免疫衰老的核心机制，且这一过程独立于慢性感染或系统性炎症。

健康人免疫细胞转录组中年龄相关变化的时间依赖性维持

研究设计：为何关注健康衰老的免疫动态？

健康人免疫景观的年龄依赖性动态变化

与大多数聚焦65岁以上人群衰老特征的研究不同，本研究将目光投向衰老临界点人群（55-65岁成年人，定义为年长组），并与年轻成年人（25-35岁，定义为年轻组）展开对比，旨在深入解析功能免疫向衰退免疫过渡的动态过程。研究对96名健康年轻人与年长者的外周免疫细胞进行了为期2年的纵向追踪，期间每位参与者每年接种流感疫苗，并采集8至10个时间点的样本。研究进一步扩展至一个包含234名健康成年人的次级队列，其年龄范围覆盖更广泛的衰老阶段（40岁至90岁以上）。通过单细胞RNA测序、高维血浆蛋白质组学与光谱流式细胞术，我们系统解析了年龄相关的免疫应答变化（针对急慢性扰动）的细胞与分子基础，揭示了健康衰老过程中、尚未进入晚期衰老阶段即已发生的免疫失调机制。

核心发现1：T细胞先于其他免疫细胞重编程，且独立于炎症与慢性巨细胞病毒感染

巨细胞病毒感染与年龄对外周免疫细胞景观的影响

通过分析1370万个外周血单个核细胞的转录组，研究团队发现：T细胞是衰老过程中转录变化最显著的免疫细胞亚群——尤其是记忆T细胞（如初始CD8 T细胞、中央记忆CD4 T细胞）。这些细胞随年龄增长出现大量差异表达基因，涉及效应分化、信号传导与细胞状态极化。更关键的是，这种变化不依赖于系统性炎症或慢性巨细胞病毒（CMV）感染：即使排除CMV阳性者，T细胞的转录重编程仍持续发生。研究团队开发了RNA年龄指标（RAM），量化T细胞亚群的转录衰老程度——结果显示，老年人的RAM显著高于年轻人，且在2年内保持稳定；RAM还与另外两个独立衰老指标（基于细胞频率的IMM-AGE、基于全血转录组的IHM）高度相关，证明T细胞的转录重编程是免疫衰老的早期驱动事件。

核心发现2：TH2偏向性悄悄改写B细胞功能，削弱疫苗反应

年龄相关的B细胞流感疫苗应答

为何老人接种流感疫苗后抗体水平更低？研究指向记忆T细胞的TH2偏向性：随着年龄增长，记忆CD4 T细胞的GATA3活性显著上升，导致细胞自发分泌IL-4增多；IL-4作用于B细胞，改变其IgG类别转换——老年人的记忆B细胞更倾向于产生IgG2，而非保护力更强的IgG1/IgG3；

最终结果：老年人对流感疫苗中重复加强抗原的抗体反应下降——不仅基线抑制率低，高应答者比例也更少。这不是因为B细胞老了，而是T细胞的辅助功能偏了。TH2偏向的T细胞无法有效支持B细胞产生高亲和力、长寿命的抗体。

核心发现3：慢性巨细胞病毒感染重塑免疫细胞，但不加速年龄相关衰老

记忆T细胞中改变的TH2样状态的年龄依赖性累积

巨细胞病毒（CMV）是常见的慢性病毒，既往认为其会导致炎症负荷与免疫衰老。但本研究推翻了这一认知：

• CMV感染会稳定扩张某些免疫细胞亚群，但这些变化不伴随转录重编程；

• 即使感染CMV，老年人的T细胞RAM仍与未感染者一致——说明CMV改变的是免疫细胞的数量与组成，而非年龄相关的功能状态。

研究意义与展望：免疫衰老的早期窗口与干预可能

该研究的最大价值，在于将免疫衰老的预警线提前至55-65岁——此时T细胞的转录重编程与TH2偏向已开始，但尚未出现明显的免疫力下降。免疫衰老不是慢慢滑坡，而是动态非线性过程。同时揭示了可能干预的靶点：

• 针对TH2偏向性：通过调节GATA3活性或IL-4信号，恢复T细胞对B细胞的正常辅助功能；

• 针对T细胞重编程：早期检测RAM指标，识别免疫衰老加速的个体，提前干预（如生活方式调整或药物）；

• 疫苗设计：针对老年人的TH2偏向，优化疫苗抗原或佐剂，增强IgG1/IgG3的产生。

研究团队的发现为健康衰老提供了新的路线图——通过理解T细胞的早期变化，或许能延缓甚至逆转免疫功能的下降。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09686-5

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