靶向LTO1/YAE1可重启MHC-I表达，使“冷肿瘤”变“热”

近日，广州医科大学王晓玲教授/冷启彬教授/邱力博士联合在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了一篇题为《LTO1 and YAE1 Regulate MHC-I expression via Nonsense-Mediated RNA Decay in Tumor Cells》的突破性研究，为增强肿瘤免疫治疗疗效提供了新机制和新方法。研究发现，LTO1和YAE1蛋白复合物通过调控无义介导的RNA衰减（NMD）途径，下调肿瘤细胞的主要组织相容性复合体I类（MHC-I）表达。该机制有助于肿瘤细胞逃避免疫监视。该研究进一步证实，低剂量铁螯合剂可抑制NMD功能，上调MHC-I表达，并提升免疫检查点阻断（ICB）和T细胞受体（TCR-T）疗法的效果。

研究背景

无义介导的mRNA降解（NMD）是一种翻译依赖性的监视系统，通过调控mRNA的质量和翻译水平，在发育、分化及应激等过程中维持细胞稳态。最初，NMD被发现可降解含有提前终止密码子（PTC）的mRNA，近年来研究表明，它也能调控正常转录本，从而在转录后水平广泛影响基因表达。NMD异常会导致多个物种中5%–20%的基因表达失调，并与多种人类遗传病及癌症的病理机制相关。

在肿瘤发生中，NMD具有双重作用：一方面可抑制肿瘤生长，清除编码应激反应蛋白和信号因子的正常mRNA；另一方面，NMD也可通过降解编码免疫原性新抗原的mRNA、优先靶向抑癌基因突变等方式促进肿瘤进展。因此，抑制NMD被认为可能有助于肿瘤免疫治疗，例如增强新抗原表达及恢复抑癌基因功能。

LTO1（ORAOV1）在多种实体瘤中高表达，位于肿瘤中频繁扩增的染色体区域11q13，其下调可抑制肿瘤细胞活力。LTO1与YAE1通过保守的deca-GX3基序结合，参与胞质Fe-S蛋白组装，并在酵母中调控核糖体成熟及翻译起始。值得注意的是，LTO1/YAE1的下游靶标ABCE1是已知的NMD调控因子，提示LTO1/YAE1可能通过ABCE1参与NMD过程。

核心机制研究

研究采用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在多种肿瘤细胞系（如A375黑色素瘤和MC38结肠癌模型）中敲除LTO1、YAE1或相关因子ABCE1。结果显示，这些蛋白的缺失破坏了NMD功能，导致MHC-I调控因子（如NLRC5、IRF1和NFκB）的mRNA积累，并上调MHC-I表面表达数倍。通过荧光报告基因实验、流式细胞术（FACS）和RNA测序（RNA-seq），确认敲除后共有720个基因上调，其中包括NMD靶基因（如ATF3、GADD45A）。此外，LTO1/YAE1缺失还降低核糖体生物合成相关基因表达（如RPL7、RPL14），并改变核糖体亚基比例。

LTO1/YAE1复合物不仅参与核糖体生物合成，还通过铁硫簇组装途径调控翻译终止。研究发现，LTO1的deca-GX3基序突变体（如G38/42/46）可模拟敲除效果，表明该基序为潜在药物靶点。

免疫调控验证

在体外T细胞共培养实验中，敲除这些靶点后，CD8+ T细胞激活率增加，肿瘤杀伤效率提高约30%。在小鼠模型中，与抗PD-1抗体联合使用，进一步抑制肿瘤生长，并增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量。

老药新靶探索

在药物干预方面，研究筛选出低剂量铁螯合剂（如去铁胺DFO和去铁酮DFX，已获FDA批准用于铁过载治疗）作为NMD抑制剂。在5-30µM浓度下，这些药物特异性阻断LTO1/YAE1介导的NMD，上调MHC-I表达。在跨物种细胞系验证中，低剂量DFO增强OT-I T细胞对MC38肿瘤的识别和杀伤。在体内实验中，与ICB联用后，肿瘤体积缩小幅度为单药治疗的2-3倍，OVA特异性TILs浸润增加。

研究结论

研究显示：LTO1/YAE1复合物通过NMD调控MHC-I表达，其抑制可提升T细胞活性并改善免疫疗法效果。该研究为MHC-I低表达肿瘤提供了干预策略。LTO1/YAE1高表达可作为生物标志物，用于患者筛选。低剂量铁螯合剂的再利用可缩短临床转化周期。同时，针对LTO1/YAE1的原创小分子或抗体药物，或可与现有ICB/TCR-T产品（如Keytruda）形成联合方案，扩展免疫疗法应用。

研究团队已提交专利，邀请制药企业洽谈授权或联合开发，以推动从实验室到临床的转化。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://jitc.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jitc-2025-011893

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