胆管癌治疗新突破！局部化疗联合靶向免疫方案为FGFR2非突变患者展现出显著疗效

肝内胆管癌是一种高度恶性、易转移的肝脏肿瘤，多数患者确诊时已失去手术机会。对于晚期患者，尤其是缺乏FGFR2等特定基因突变的患者，治疗选择有限，预后较差。近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院张万广/项帅&山东大学齐鲁医院刘恩宇团队等一项发表在知名期刊《Cell Reports Medicine》上的II期临床研究为这类患者带来了新希望。研究显示，局部灌注吉西他滨联合苏特吉尼（surufatinib）和卡瑞利珠单抗（camrelizumab），在FGFR2未发生突变的晚期肝内胆管癌患者中展现出显著疗效，客观缓解率达到52.2%，中位总生存期延长至20.3个月。

图形摘要

胆管癌治疗的困境与挑战

研究流程图

胆管癌是起源于胆管上皮的恶性肿瘤，发病率在亚洲地区尤为显著。大多数患者初诊时已处于无法切除或转移的晚期阶段。对于不可切除的晚期胆管癌患者，吉西他滨联合顺铂的化疗是标准一线方案，但其客观缓解率仅为26.1%，中位总生存期不足一年，疗效有限且副作用较大。

近年来，针对特定基因突变的靶向药物为部分患者带来了曙光。例如，针对FGFR2基因融合或重排的靶向药物培米替尼（pemigatinib）和英菲格拉替尼（infigratinib）已被批准用于经治的胆管癌患者。

然而，FGFR2突变仅在约10%-15%的肝内胆管癌患者中出现。这意味着绝大多数患者无法从这些精准靶向药中获益，临床亟需新的有效治疗方案。

创新治疗方案的设计与机制

研究流程图

该项研究创新性地采用了局部治疗与系统治疗相结合的策略。研究团队针对FGFR2无突变的晚期肝内胆管癌患者，设计了包含三个核心组分的方案：

• 局部化疗：通过肝动脉灌注化疗或药物洗脱微球经动脉化疗栓塞术，局部灌注吉西他滨。这种给药方式可以在肿瘤区域产生更高的药物浓度，同时减少全身性副作用。

• 抗血管生成靶向治疗：苏特吉尼是一种小分子激酶抑制剂，可靶向血管内皮生长因子受体、FGFR1和集落刺激因子1受体。临床前研究证实它能够有效抑制胆管癌的生长。

• 免疫检查点抑制剂：卡瑞利珠单抗是一种人源化PD-1单克隆抗体，能够阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫攻击能力。

这种组合策略同时针对了肿瘤细胞（局部化疗）、肿瘤微环境（抗血管生成）和机体免疫系统（PD-1抑制剂），理论上可产生协同增效的作用。

显著的临床疗效数据

整体治疗过程与肿瘤变化概览

研究共纳入2012年7月至2024年6月期间23例符合条件的晚期肝内胆管癌患者。所有患者均接受局部吉西他滨联合苏特吉尼和卡瑞利珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

疗效结果显示：

• 客观缓解率 达到52.2%，意味着超过一半的患者肿瘤缩小达到预设标准。

• 疾病控制率 高达91.3%，表明绝大多数患者的病情得到有效控制。

• 生存期方面，中位无进展生存期为11.3个月，中位总生存期达到20.3个月。

这一疗效数据相较于传统化疗方案（吉西他滨联合顺铂的中位总生存期约11.7个月）有了显著提升，为FGFR2非突变患者群体提供了新的希望。

意向性治疗人群的Kaplan-Meier生存分析

可管理的安全性特征

安全性分析显示，该联合治疗方案不良事件可控。在23例患者中：78.3%的患者经历了至少一次不良事件。绝大多数不良事件为1-2级，主要表现为恶心、头晕和头痛等。仅一例患者出现3级转氨酶升高，无4级或5级严重不良事件发生。

这一安全性特征与卡瑞利珠单抗和苏特吉尼已知的安全性一致，表明加入局部化疗并未显著增加额外毒性。

研究意义与未来展望

研究还进行了探索性生物标志物分析，发现肿瘤PD-L1表达水平与治疗反应相关。此外，研究还观察到一个有趣现象：所有同时存在微卫星不稳定性高和肿瘤突变负荷高的患者均对治疗产生反应，尽管因样本量小未达到统计学显著性。

该研究为晚期FGFR2非突变肝内胆管癌患者提供了一种潜在的新标准治疗选择。随着该方案进入更大规模的临床验证阶段，未来有望让更多胆管癌患者受益。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00555-5（转化医学网360zhyx.com）

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