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新角色！重庆大学附属肿瘤医院发文：ICIs免疫治疗的潜在联合治疗靶点

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导读	免疫检查点抑制剂（ICIs）已被证明是最有前景和最有效的免疫疗法之一；然而，它们在结直肠癌（CRC）中的疗效仍然显著受限。因此，了解CRC患者对ICIs治疗的耐药机制对于开发新的抗肿瘤免疫治疗靶点具有重要意义。

近日，重庆大学附属肿瘤医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Macrophage CCL7 promotes resistance to immunotherapy for colorectal cancer by regulating the infiltration of macrophages and CD8+ T cells”，本研究中，研究人员发现结直肠癌（CRC）患者肿瘤中升高的 CCL7+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与对免疫检查点抑制剂（ICIs）阻断疗法的耐受性相关。髓系细胞中 CCL7 的缺失导致免疫抑制性 TAMs 的积累减少，并使肿瘤内活化的 CD8+ T 细胞浸润增加。从机制上讲，CCL7 调节过氧化物酶体生物发生和脂肪酸氧化，从而通过 PI3K-AKT-PEX3 信号通路促进 TAMs 的免疫抑制功能。此外，CCL7 通过抑制 AKT2-STAT1 信号通路抑制趋化因子 CXCL10 的表达，从而减少肿瘤内活化的 CD8+ T 细胞浸润。阻断 CCL7 可延缓 CRC 进展并增强 PD-L1 的治疗效果。

https://jitc.bmj.com/content/13/11/e013027

免疫检查点抑制剂在结直肠癌治疗中的疗效与耐药挑战

结直肠癌（CRC）是全球第四大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是 PD-1/PD-L1 抑制剂，在具有高微卫星不稳定性或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的结直肠癌患者中显示出更高的疗效。然而，其在结直肠癌中的疗效仍显著受限，多达 50% 的转移性 MSI-H/dMMR 结直肠癌患者对免疫治疗产生耐药性，随后出现疾病进展和复发。

CCL7阻断延迟了CRC进展并增强了抗PD-L1抗体的抗肿瘤免疫反应

研究人员进一步研究了 CCL7 阻断是否能抑制结直肠癌（CRC）肿瘤的生长。流式细胞术分析显示，使用 Ccl7 抑制剂或抗 Ccl7 抗体治疗可增加 MC38 肿瘤中 M1 样 TAMs 的比例，而 M2 样巨噬细胞的比例则降低。尤其是，使用 bindarit 治疗可使肿瘤组织内 Ccl7+ TAMs 的数量减少。此外，在荷 MC38 肿瘤的小鼠中，bindarit 治疗后血清中 Ccl7 的水平显著降低。与对照肿瘤相比，用抗 Ccl7 抗体治疗的 MC38 肿瘤来源的 TAMs 中 Stat1 表达升高。接受 bindarit 或抗 Ccl7 抗体治疗的荷瘤小鼠体内 IFN-γ+ 和 TNFα+ CD8+ T 细胞的比例显著升高。综上所述，这些发现表明体内 Ccl7 阻断不仅能延缓肿瘤进展，还能重塑肿瘤微环境（TIME）。

鉴于 CCL7 阻断显著增加了肿瘤组织中 IFN-γ+ CD8+ T 细胞的存在，且 IFN-γ 信号传导增强了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中 PD-L1 的表达，研究人员研究了 CCL7 中和抗体是否能增强 PD-L1 中和抗体的免疫治疗效果。抗 CCL7 和抗 PD-L1 抗体的组合使荷瘤小鼠的肿瘤体积显著缩小，同时显著提高了小鼠的存活率。此外，肿瘤内 TAMs 的比例进一步降低，CD8+ T 细胞的活化显著增强。这些发现表明，检查点阻断与 CCL7 抑制的组合可能在体内产生更有效的抗肿瘤反应。生物信息学分析显示，在结直肠癌（CRC）患者中，CCL7 与 CD163、MRC1 和 PEX3 呈正相关。这些结果进一步证实了假设，即 CCL7 对肿瘤浸润 CD8+ T 细胞和巨噬细胞的调节至关重要，从而影响肿瘤进展和免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的耐药性。