柳叶刀子刊发布！北京天坛医院孙涛/张力伟&清华大学廖学斌团队等系统描绘髓母细胞瘤的关键免疫特征，确认B细胞浸润为独立负向预后因素

近日，北京天坛医院孙涛/张力伟&清华大学廖学斌团队等联合众多国内外机构一项发表在知名期刊《eBioMedicine》（柳叶刀子刊）上的大规模回顾性研究系统描绘了髓母细胞瘤的关键免疫特征。研究团队通过多重免疫荧光技术分析249例儿科髓母细胞瘤样本，发现CD4⁺ T细胞浸润与改善的总生存期相关，而B细胞、NK细胞和M2型巨噬细胞的高密度浸润则提示较差的预后。特别值得注意的是，多变量分析确认B细胞浸润是总体生存期和无进展生存期的独立负向预后因素。这一发现经过外部数据库验证，为髓母细胞瘤的免疫治疗策略提供了新的生物学依据。

研究主要发现的图示概览与总结

研究背景与方法：大规模队列解析肿瘤免疫微环境

髓母细胞瘤组织微阵列标本多重免疫荧光（mIF）分析代表性示例

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，占所有儿童脑肿瘤的12%。尽管现代治疗手段不断进步，但约30%的患儿会出现转移复发，生存率显著降低。

传统上，脑组织被视为免疫豁免器官，血脑屏障限制了免疫细胞的浸润。然而，近年研究发现髓母细胞瘤中存在免疫细胞浸润，但其组成特征和临床意义尚不明确。

本研究纳入了249例2014年至2020年期间确诊的儿科髓母细胞瘤患者样本，采用六种多重免疫荧光面板对组织微阵列进行分析。这些面板覆盖了T细胞亚群、巨噬细胞、NK细胞、三级淋巴结构和免疫检查点等关键免疫标志物。

研究团队不仅评估了免疫细胞密度，还通过空间分析探讨了免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，并利用外部RNA测序数据集对发现进行了验证。

关键发现：免疫细胞浸润与预后关联各异

基于T细胞的生存分析

研究发现，不同免疫细胞在髓母细胞瘤微环境中扮演着截然不同的角色。CD4⁺ T细胞的高密度浸润与改善的总生存期显著相关，风险比为2.19。增殖性CD4⁺ T细胞也显示出类似的保护作用。

相比之下，B细胞、NK细胞和M2型巨噬细胞的高密度浸润却与较差的无进展生存期相关。其中B细胞的高密度使无进展生存期风险增加至2.15倍，总生存期风险增加至2.21倍。

不同分子亚型间的免疫细胞浸润也存在显著差异。WNT亚型肿瘤含有更多的CD3⁺ T细胞，而SHH亚型则富含NK细胞。这些差异可能部分解释了各分子亚型不同的临床预后。

基于巨噬细胞的生存分析

创新发现：髓母细胞瘤中存在三级淋巴结构

基于三级淋巴结构（TLSs）的生存分析

研究首次在髓母细胞瘤中发现了早期三级淋巴结构。这些结构通常存在于慢性炎症部位，但在脑肿瘤中较为罕见。在249例患者中，有2例患者检测到早期三级淋巴结构。这些结构由CD20⁺ B细胞聚集而成，周围环绕着CD3⁺ T细胞。

三级淋巴结构被认为是局部免疫反应的场所，但在肿瘤中其功能可能具有双重性：既可能促进抗肿瘤免疫，也可能支持免疫抑制微环境。

空间分析：免疫细胞与肿瘤细胞的近距离相互作用

空间分析

研究还通过空间分析发现，CD8⁺ T细胞与肿瘤细胞的距离越近，患者的总生存期和无进展生存期越长。这表明效应T细胞向肿瘤部位的募集对控制肿瘤进展至关重要。

进一步分析显示，不同分子亚型和组织学亚型中，免疫细胞与肿瘤细胞的空间关系存在显著差异。空间相互作用的分析为理解髓母细胞瘤的免疫逃逸机制提供了新视角，提示未来免疫治疗不仅需要关注免疫细胞的数量，还需考虑其分布位置。

研究意义与未来展望

基于免疫检查点细胞的生存分析

研究发现，免疫检查点分子表达与预后相关。TIM-3⁺细胞和PD-L1⁺细胞的高密度与较好的总生存期相关，而CTLA-4⁺细胞的高密度则与较差的无进展生存期相关。尤其值得注意的是，研究发现肿瘤细胞自身表达TIM-3分子，这为免疫检查点抑制剂治疗提供了理论依据。

这些发现为髓母细胞瘤的精准免疫治疗指明了方向。研究团队强调，尽管B细胞浸润与不良预后相关，但这不意味着B细胞总是“有害的”。在肿瘤微环境中，B细胞可能通过分泌免疫抑制因子或促进炎症反应而支持肿瘤生长。未来研究将聚焦于探索如何调节肿瘤相关B细胞的功能，以及如何将这些发现转化为临床治疗方案。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(25)00487-6/fulltext

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