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效果明显！北京医院马洁/赵云博/肖飞团队NK细胞联合治疗晚期胰腺癌肿瘤显著缩小，首次绘制治疗过程中免疫系统动态变化图谱

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导读	研究团队通过单细胞RNA测序技术，首次绘制了NK细胞治疗过程中免疫系统的动态变化图谱，揭示了响应治疗的患者体内特定的NK细胞和T细胞亚群的变化规律。

11月21日，北京医院马洁/赵云博/肖飞团队在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表的一项1b/2期临床试验结果显示：NK细胞联合治疗使31.6%的晚期胰腺癌患者肿瘤显著缩小，疾病控制率达到73.7%。研究团队通过单细胞RNA测序技术，首次绘制了NK细胞治疗过程中免疫系统的动态变化图谱，揭示了响应治疗的患者体内特定的NK细胞和T细胞亚群的变化规律。

研究流程示意图与CONSORT流程图

临床试验设计：四剂量水平评估安全性有效性

本研究采用单臂、非随机、剂量递增设计，评估了异体NK细胞联合吉西他滨和S-1化疗治疗晚期胰腺癌的安全性和有效性。24名患者接受了不同剂量的NK细胞输注，剂量从1×10⁹到8×10⁹细胞不等。这些NK细胞来源于外周血或脐带血，所有细胞产品均符合预定的释放标准。

治疗周期为标准GS化疗第1-14天，随后在第14-21天进行单次异体NK细胞输注。患者计划接受6-8个周期的化疗，NK细胞在前四个周期给予。

19名患者可进行疗效评估，其中局部晚期和转移性胰腺癌患者分别占16%和84%。大多数患者为男性，中位年龄为64岁，反映了胰腺癌的人口学特征。

安全性与耐受性：未出现剂量限制性毒性

NK细胞联合疗法后的反应持续时间、客观缓解率与患者生存期

在安全性方面，研究结果显示NK细胞输注耐受性良好。56%的患者报告了3级或更高的治疗相关不良事件，但这些主要与化疗相关。

值得注意的是，没有患者出现移植物抗宿主病或剂量限制性毒性。所有NK细胞输注相关的不良事件均为2级或以下，包括发热、疲劳、寒战和皮疹。仅有一例患者在每次输注后2小时内出现39.5℃的发热和中度全身震颤，经退热和抗过敏治疗后3小时恢复。

这些安全性数据表明，异体NK细胞输注在晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性，为后续研究奠定了基础。

治疗效果：疾病控制率达73.7%，两患者获手术机会

在疗效评估方面，研究结果显示出积极的信号。所有可评估患者中，6名达到部分缓解，8名病情稳定。客观缓解率和疾病控制率分别为31.6%和73.7%。

更令人鼓舞的是，72.2%的患者目标病灶出现缩小。中位无进展生存期和中位总生存期分别为6.6个月和10.8个月。对于转移性胰腺癌患者这一预后更差的群体，治疗同样显示出益处，疾病控制率为68.8%，中位总生存期为10.2个月。

研究的一个亮点是，两名原本无法手术的患者在治疗后获得手术切除机会。不过，两者分别在1.5个月和4.1个月后出现复发，提示需要更精确的评估标准来确定手术时机和选择患者。

免疫图谱：响应者呈现特定NK和T细胞亚群扩增

接受NK细胞疗法的APC患者免疫细胞的单细胞转录组分析

通过单细胞RNA测序分析19份配对血液样本，研究人员揭示了响应治疗的免疫机制。研究发现，响应治疗的患者体内特定的NK细胞亚群比例增加，包括c4-ZEB2、c5-IL7、c6-IL15、c10-NCR3和c11-TNFSF8。这些亚群以促炎和效应分子高表达为特征。相反，无响应者的c0-KLRB1、c1-LAG3和c2-IL6 NK细胞亚群比例增加，这些细胞表达抑制性受体，呈现功能衰竭状态。

T细胞分析显示，响应者循环CD8⁺效应T细胞和CD4⁺效应记忆T细胞比例增加，且表现出更活跃的效应功能。T细胞受体测序进一步表明响应者存在潜在的T细胞克隆扩增。