STTT | 发现肠道菌群代谢物驱动动脉粥样硬化新机制​，为心血管疾病防治提供新思路

10月27日，一项发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的创新研究揭示：肠道微生物产生的咪唑丙酸（ImP）不仅是动脉粥样硬化的潜在驱动因素，还可作为早期诊断标志物和治疗靶点。该研究首次系统阐明了ImP通过免疫-代谢轴促进动脉粥样硬化的分子机制，并验证了靶向抑制剂的临床转化潜力，为心血管疾病防治提供了新思路。

人类与小鼠研究揭示：肠道菌群代谢物咪唑丙酸是动脉粥样硬化的因果驱动因子

研究背景：心血管疾病的隐秘推手

动脉粥样硬化是全球心血管疾病的主要病理基础，传统风险因素（如高胆固醇、高血压）的管理虽降低了部分发病率，但仍有大量患者因残余风险发生心血管事件。近年研究提示，肠道菌群通过代谢产物参与疾病进程，但咪唑丙酸（ImP）的作用此前未被明确。值得注意的是，ImP是肠道细菌分解组氨酸的产物，此前已被发现与2型糖尿病和胰岛素抵抗相关。最新研究则将其与动脉粥样硬化直接关联，揭示了“肠道-血管轴”的新机制。

核心发现：咪唑丙酸（ImP）的双重角色与机制解析

1. ImP与动脉粥样硬化的因果关联

• 临床证据：在PESA（400人）和IGT（1,844人）队列中，血浆ImP水平与亚临床动脉粥样硬化显著相关，且独立于传统风险因子。PET成像显示，ImP升高与代谢活跃性斑块呈正相关。

• 动物实验：在小鼠模型中，即使给予正常饮食，外源性ImP仍可诱导动脉粥样硬化斑块形成，且不依赖血脂变化。病理分析显示，ImP通过促进单核细胞浸润、炎症因子分泌及斑块坏死核心扩大加剧病变。

2. 免疫-代谢轴：ImP–I1R–mTORC1通路

• 受体激活：ImP通过结合髓系细胞表面的咪唑啉-1受体（I1R），激活下游mTORC1信号通路，驱动促炎表型。

• 基因干预验证：敲除髓系细胞I1R或mTORC1组分Raptor的小鼠对ImP诱导的动脉粥样硬化具有抗性。药物抑制I1R可显著减少斑块复杂度、改善免疫微环境。

• 机制创新：与已知代谢物TMAO不同，ImP的作用聚焦于免疫激活而非胆固醇代谢，为“肠道-血管轴”提供了新视角。

临床转化与未来展望

1. 生物标志物潜力

ImP检测可通过简单血液分析实现，成本远低于传统影像学。研究建议将ImP纳入心血管风险评估模型，尤其在代谢活跃性斑块筛查中具有优势。此外，ImP水平与特定菌群丰度相关，且地中海饮食可降低其浓度，提示饮食干预可能调节风险。

2. 靶向治疗新策略

I1R抑制剂AGN192403：在动物模型中，该药物可逆转动脉粥样硬化进展，且不影响胆固醇水平。其选择性抑制mTORC1的特性减少了代谢副作用风险。与现有降脂药（如他汀）联用，可能实现“炎症-脂质”双通路干预。他汀类药物虽为主流降脂手段，但中国人群对其耐受性较差，ImP靶向治疗可弥补这一局限。

ImP的发现为心血管疾病研究提供了新的方向，靶向肠道菌群-宿主互作可能为精准医疗提供突破口，但需警惕饮食与菌群复杂性的影响。肠道菌群代谢产物与心血管疾病密切相关，进一步支持了ImP机制的普适性。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02440-3

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