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双靶向机制！耶鲁大学学者发文：开发出新型的抗体药物偶联物

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导读	本研究评估了其抗肿瘤活性、作用机制、治疗难治性肿瘤的能力以及安全性。

10月13日，耶鲁大学Peter M. Glazer教授团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Harnessing ExDNA for precision exatecan delivery in cancer: a novel antibody-drug conjugate approach”，本研究中，研究人员开发并表征了 V66-exatecan，这是一种新型抗体药物偶联物（ADC），由 V66（一种对细胞外 DNA（exDNA）具有高亲和力的人源化抗体）通过可裂解连接子与依沙替康偶联而成。这种 ADC 利用基于 exDNA 和 ENT2 转运蛋白表达的双靶向机制，以增强药物向细胞核的递送和肿瘤特异性。本研究评估了其抗肿瘤活性、作用机制、治疗难治性肿瘤的能力以及安全性。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02462-z#Sec34

研究背景

抗体药物偶联物（ADC）为保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）的“神奇子弹”概念提供了一种潜在的实现方式，该概念设想了一种靶向药物递送方法，能够选择性地摧毁有害细胞，同时保护健康细胞。通过将单克隆抗体的特异性与强效细胞毒性药物相结合，ADC 可将治疗剂直接递送至肿瘤细胞，从而最大程度减少脱靶效应并提高治疗效果。目前已有超过 10 种获批药物，还有众多药物处于临床开发阶段，ADC 被视为癌症治疗领域的一场革命。

ADC 的有效性受到多种因素的限制。其中一个关键挑战在于，肿瘤抗原在癌细胞上的表达水平必须远高于健康组织，以实现选择性靶向并尽量减少对正常细胞的损害。然而，可有效靶向的肿瘤抗原数量有限，这限制了 ADC 的更广泛应用。某些抗原并非在所有癌症类型中都普遍存在，还有一些抗原也可能存在于正常组织上，从而导致不良的脱靶效应。另一个主要限制是抗体药物偶联物通过内吞作用或巨胞饮作用被内化，与溶酶体融合后，酸性环境会破坏连接子并释放细胞毒性有效载荷。由于给药剂量中仅有 1% - 2% 能够到达肿瘤细胞，因此选择高活性的细胞毒性药物对于确保有限的递送效率下仍能取得有效的治疗效果至关重要。

V66-exatecan ADC在TNBC中的治疗效果：肿瘤消退和改善生存

在测试的多种细胞系中，三阴性乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 是最敏感的人类细胞系之一，其半数有效浓度（EC50）为 6.7 纳摩尔。这种敏感性表明 V66-依沙替康作为治疗这种侵袭性癌症亚型的潜在疗法具有很大前景。

接下来，研究人员采用蛋白质印迹法进一步证明了在细胞活力测定中观察到的 V66-依沙替康与同型对照抗体药物偶联物（ADC）的作用特异性。结果表明，DDR 通路显著激活，表现为γH2AX 和 pATM 的信号升高，这仅见于用 V66-依沙替康处理的样本，而同型对照 ADC 处理的样本中则未见。用 V66-依沙替康处理的样本中 TOP1 表达呈时间依赖性下调，而用同型对照依沙替康 ADC 处理的样本中则未见此现象。

综合来看，这些研究结果表明，通过腹腔注射全身性给药的 V66-依沙替康抗体药物偶联物（ADC）能有效抑制具有挑战性的乳腺癌模型中的肿瘤生长，显著提高生存率，同时在多次给药的情况下仍保持良好的耐受性。这表明 V66-依沙替康 ADC 可能是治疗难治性癌症的一种有前景的治疗方法。