重磅研究！黄晓军院士领衔破解造血干细胞植入功能不良难题，揭示TGF-β1信号异常的关键机制，发现潜在治疗药物

造血干细胞移植（HSCT）是治疗白血病、再生障碍性贫血等血液系统疾病的重要手段，但约30%的患者会遭遇植入功能不良（PGF）——移植后骨髓无法正常重建造血功能，患者需长期输血或面临感染风险。近日，北京大学人民医院黄晓军院士/孔圆教授、中国科学院遗传与发育生物学研究所汪迎春教授团队等一项发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究，揭开了植入功能不良背后的关键机制：TGF-β1信号异常激活，导致骨髓内皮细胞（BM ECs）适应不良，丧失对造血干细胞的支撑功能。该研究不仅阐明了骨髓血管微环境紊乱的分子逻辑，还为改善移植后造血恢复提供了潜在治疗靶点。

临床痛点：骨髓内皮细胞是造血恢复的幕后工程师

TGF-β1激活诱导骨髓内皮细胞损伤

骨髓中的血管内皮细胞并非简单的结构支架，而是造血微环境的调控中枢——它们通过分泌血管活性因子（如PTN、KITLG），为造血干细胞提供存活信号，并引导其分化为成熟的血细胞。然而，化疗、放疗或移植后的炎症反应，常导致骨髓内皮细胞受损。若损伤是可逆的，内皮细胞可通过增殖、迁移修复血管；但如果陷入适应不良的修复状态，它们会失去原有的造血支持功能，甚至转化为促纤维化表型，最终阻碍造血重建。临床中常见到，有些患者移植后骨髓血管看似长好了，但就是不造血，这项研究就是要搞清楚，为什么这些内皮细胞不起作用？

研究揭秘：TGF-β1是内皮适应不良的推手

骨髓内皮细胞中TGF-βRI过表达加剧内皮损伤并延迟小鼠造血恢复

RNA测序分析显示，TGF-β1处理诱导骨髓内皮细胞分泌组变化

为了回答这个问题，研究团队从体外实验、小鼠模型和临床样本三个层面展开：

1. 体外实验证实：TGF-β1直接抑制内皮功能与造血支持

研究人员用重组TGF-β1处理健康供者的骨髓内皮细胞，发现随着浓度升高，内皮细胞的迁移能力（成管实验）下降了40%（p<0.0001），造血支持能力（通过共培养CD34⁺造血干细胞，检测集落形成单位）也显著减弱——CFU-E（红系祖细胞）、BFU-E（爆式红系集落）等关键指标下降了30%-60%。更关键的是，当研究人员用siRNA沉默TGF-β受体I（TGF-βRI）后，这种损伤被完全逆转：内皮细胞的迁移、成管能力恢复至正常水平，造血支持功能也回升。这说明TGF-β1信号是导致内皮功能障碍的直接原因。

2. 小鼠模型：内皮特异性TGF-β1过表达，复制了PGF的病理过程

为了模拟临床中的慢性损伤，研究团队用腺相关病毒（AAV）介导，在小鼠BM ECs中过表达持续激活的TGF-βRI（T204D突变体）。随后给小鼠注射化疗药5-FU（模拟移植后的骨髓损伤），结果发现：

• 过表达TGF-βRI的小鼠，外周血白细胞、血小板恢复时间比对照组延迟了5-7天；

• 骨髓内皮细胞数量减少了50%（流式细胞术检测），血管结构破坏严重；

• 造血干细胞（HSPCs）和髓系祖细胞数量下降了60%以上。

这完全复制了人类植入功能不良的病理特征——内皮细胞坏了，造血就无从谈起。

3. 多组学分析：TGF-β1重塑内皮分泌组，阻断关键信号通路

为了弄清楚TGF-β1如何改变内皮细胞的功能，研究团队做了转录组+磷酸化蛋白质组分析：

• 转录组发现，TGF-β1处理后，内皮细胞中造血支持因子的基因表达大幅下降——比如促进造血干细胞增殖的PTN（pleiotrophin）下降了87%（p<0.001），支持粒细胞生成的KITLG下降了63%；而促纤维化因子（如SNAI2、VIM）的表达上升了2-3倍。

• 磷酸化蛋白质组则揭示，TGF-β1激活了VEGFR/Notch信号通路的紊乱，导致p38α MAPK持续磷酸化（激活）。p38α是已知的EMT（内皮-间质转化）驱动因子，它的激活进一步推动了内皮细胞的适应不良。

无论是TGF-β1通路抑制还是造血干细胞活性血管分泌因子多效生长因子（PTN）处理，均可在体外修复适应不良的骨髓内皮细胞

既然TGF-β1是罪魁祸首，那么抑制它是否能拯救内皮细胞？

1. 小鼠实验：TGF-β受体抑制剂让造血恢复加速

研究人员给过表达TGF-βRI的小鼠注射TGF-β受体激酶抑制剂LY2157299，结果发现：外周血细胞计数恢复速度与对照组持平；骨髓内皮细胞数量增加了35%，血管结构改善；HSPCs和髓系祖细胞数量回升至正常的70%以上。

这说明抑制TGF-β1通路，能有效逆转内皮的适应不良状态，恢复造血支持功能。

2. 临床研究：luspatercept让48%的患者实现多系造血改善

为了验证这一结论的临床价值，研究团队开展了一项前瞻性单臂临床试验，纳入64例移植后造血恢复不良的患者（PGF或GGF早期患者），给予TGF-β配体陷阱药物luspatercept（已获批用于MDS、地中海贫血的红系成熟）。结果显示：

• 红细胞改善（HI-E）：35.9%的患者达到（血红蛋白升高≥1g/dL或输血依赖减少）；

• 多系改善：48.4%的患者实现了中性粒细胞（HI-N）或血小板（HI-P）的改善——其中16例中性粒细胞<1×10^9/L的患者，100%达到了HI-N；20例血小板<100×10^9/L的患者，40%达到了HI-N。

这些数据表明，luspatercept通过抑制TGF-β1通路，修复了骨髓内皮细胞的功能，从而促进了多系造血恢复。

luspatercept在移植后造血重建不良患者中的临床评估

TGF-β1调控的磷酸化事件时间解析

临床意义与未来展望

植入功能不良患者骨髓内皮细胞中过度激活的TGF-β1通路

这项研究的突破在于，首次明确了TGF-β1信号是骨髓内皮细胞适应不良的驱动者，并将其与临床常见的植入功能不良关联起来。更重要的是它证明：靶向骨髓血管微环境（而非直接刺激造血干细胞），能有效促进造血恢复。过去治疗移植后造血不良，多是给患者输血小板、红细胞，或者用细胞因子刺激干细胞。现在我们知道，修复内皮细胞这个土壤，才能让干细胞发芽。luspatercept的临床数据给了研究团队信心——未来可能会有更多TGF-β1抑制剂，用于改善移植后或化疗后的造血恢复。这项研究为骨髓血管微环境的研究打开了一扇新窗口，也为临床治疗提供了极具潜力的靶点。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02429-y

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